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ノラ D. ボルコウ医師は、国立衛生研究所の国立薬物乱用研究所 (NIDA) の所長です。
オゼンピックおよび他の同様の減量薬 (総称して GLP-1 アゴニストとして知られています) は、肥満と糖尿病の治療に革命をもたらし、以前は肥満手術でのみ達成できた結果をもたらしました。しかし、私たちが食べたり薬物を摂取したりする動機の背後にある神経科学と、それらがどのように重なり合うかを研究してきた20年間で、これらの減量薬は、アルコール、オピオイド、ニコチンのいずれであっても、依存症を治療できる薬として私がこれまで見てきた中で最も有望な選択肢でもあります。
ここ数年で、これらの医薬品の人気は爆発的に高まり、最近の見出しは品薄状態が占めているほどだ。当初、GLP-1 アゴニストは糖尿病の治療のために開発され、2005 年に市場に投入されました。 (GLP-1 はグルカゴン様ペプチド-1 の略で、食後に消化器系内および脳の一部で生成されるホルモンです)。
患者と臨床医はすぐに、その強力な減量効果に気づきました。セマグルチド (別名オゼンピックおよびウィゴビー) は、平均して体重の 15 パーセントの減少を誘導する可能性があります。そこから、特に肥満の治療を目的とした投与量が試験され、FDA によって承認されました。 CNN によると、現在、アメリカ人の 2% 近くがセマグルチドを処方されており、その数は過去 5 年間で 40 倍に増加しています。
さらに最近では、体重を減らすためにセマグルチドを使用している人の中には、この薬が食べ物への食欲を抑制するだけでなく（「食べ物の騒音」がなくなるという話を聞いたことがあるかもしれません）、驚くべきことに、タバコを吸いたい、またはアルコールを飲みたいという欲求も軽減したと報告している人もいます。
これらの逸話的な観察は、過食、そしてモチベーションと依存症が脳内でどのように作用するかについて私たちが知っていること、およびGLP-1アゴニストについてこれまでにわかっていることと一致しています。
しかし、その理由はまだ完全には理解されていませんが、食べ物と喜びの間の脳の関連性も弱まり、食べる意欲がさらに低下します。国立薬物乱用研究所 (NIDA) では、GLP-1 アゴニストが中毒ラットのコカインへの食欲を抑制することを示唆する研究を含む、この現象を調査する前臨床研究に取り組み、支援してきました。他の研究では、GLP-1 アゴニストを投与されたラットの飲酒量が減り、飲酒した場合でも脳へのドーパミンの影響が少なくなったことが判明しており、ラットにとってドーパミンはもはや望ましいものではなくなっていることが示唆されています。
これらの薬が脳内でどのように作用するのかはまだ解明されていませんが、私たちが知っていること（そして依存症の分野で働いている人なら誰でも言うでしょう）は、慢性的な精神的健康状態である依存症に苦しむ人々を助けるためには、より多くの治療選択肢が必要だということです。
薬物使用と健康に関する全国調査によると、2022年には12歳以上のアメリカ人4,800万人以上が薬物使用障害を患っていたが、治療を受けたのはわずか24％だった。 2021年、世界が依然としてパンデミックに動揺していたとき、薬物の過剰摂取により10万6,000人近くが死亡し、わずか2年で50パーセント増加した。
依存症に関与する脳のメカニズムを実際に標的とする画期的な薬物治療も、国家的なオピオイド危機を終わらせるために特に重要になる可能性がある。 2020 年の時点で、過剰摂取による死亡の約 75% はオピオイドが原因です。薬物への飢えを軽減する薬があれば、どれだけの命を救えるでしょうか?
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このアイデアの強力な点は、GLP-1 アゴニスト薬が理論的には依存症の症状ではなく、依存症行動自体をターゲットにするということです。
現在の薬は「ハイ」な気分を軽減し、離脱に伴うひどい気分を防ぐことができます。さらに、物質使用障害の治療に現在私たちが使用している薬の多くは、人の「選択する薬」を標的にすることで機能します。たとえば、Chantix のような薬は、脳内のニコチン受容体に結合することで禁煙を促進し、禁煙の痛みを軽減します。オピオイド使用障害の治療に使用される薬はオピオイド受容体に結合し、ヘロインなどのオピオイド薬の効果をブロックするか、離脱症状や渇望を鎮めるのに十分な量の受容体を活性化します。しかし、GLP-1アゴニストは、薬物摂取の強迫的欲求を引き起こす脳の部分に直接作用できる可能性がある。
背景として、何十年にもわたる研究により、私たちを食事に駆り立てるメカニズムと薬物摂取に駆り立てるメカニズムには、実際には多くの重複があることが示されています。どちらも脳の動機と報酬システムに関係しており、神経回路とストレス ホルモンやドーパミンなどのホルモンの複雑な相互作用で構成されています。これらのシステムは私たちが生き残るために不可欠です。それらは、食べる、生殖する、愛着を形成するなど、私たちを生かし続けるための行動を起こす原動力となります。
依存症は事実上、これらの経路をハイジャックすることです。中毒性の薬物を摂取すると、私たちが毎日遭遇する典型的な報酬（食べ物を食べるときや社会的交流をするときなど）よりも強力に脳の報酬回路を活性化することによって、強烈な喜びを生み出します。同時に、これらの回路で放出されるドーパミンは、快感とそれを生み出す活動との間の新たに学習したつながりを強化し、その「気持ちいい」活動を何度も繰り返しやすくします。厄介な離脱状態を避けたいという願望が、薬物を求める動機をさらに高めます。 (薬物使用障害を持つ人を知っている人、または自分自身が薬物使用障害に苦しんでいる人は、このことをよく理解しています。)
薬物を使用し続けると、脳の回路が快感に適応し始め、敏感さが鈍くなります。あなたは本来の高揚感を求めますが、それを求めれば求めるほど、その高揚感を達成するためにより多くの薬物が必要になります。なぜなら、薬物は文字通り脳の化学物質を変化させてしまうからです。したがって、依存性薬物は、脳の報酬システムと動機づけシステムを変えることによって、その薬物を摂取することが非常に重要になり、基本的なニーズやその他の自分にとって重要なことを優先することが非常に困難になる環境を作り出します。
こうした根本的な脳の変化は、オピオイド、コカイン、メタンフェタミン、アルコールなどの依存症に苦しんでいる人なら誰でも観察できます。
体内のGLP-1レベルが上昇すると、体は満腹感を感じ、空腹感が抑えられます。糖尿病や肥満の人は、GLP-1 レベルが乱れている可能性があるため、満腹の信号を受け取ることができず、過食を引き起こします。
Ozempic や Wegovy (セマグルチド)、Mounjaro (チルゼパチド)、Byetta (エクセナチド) などの GLP-1 アゴニストを含む薬剤は、自然に存在するホルモンを模倣し、満腹感を超えて食事をしないようにバランスを回復するのに役立ちます。 GLP-1の存在は実際にドーパミンレベルを低下させ、その食べ物を食べるという期待に反応して脳の活動を低下させます。その結果、食欲が減り、いわゆる「フードノイズ」（食べ物についての強迫観念）が減少します。
デザートが大好きで我慢するのが難しい人がオゼンピックやウィゴビーを服用していて、その人が誕生日パーティーに行ってケーキを見た場合、その人はそれを食べたいという衝動を感じなくなります。これは、楽しい食べ物 (および誕生日パーティーに伴う環境的合図) とご褒美の期待を繰り返し結びつけていた脳信号が、これらの薬によって減少すると考えられているためです。
したがって、私たちを過食と薬物摂取に駆り立てる同様のメカニズムがあり、GLP-1 アゴニストが過食のメカニズムに作用するのであれば、GLP-1 アゴニストは薬物乱用の衝動を阻止するのに役立つ可能性があることは当然です。
動物の研究が必ずしも人間に当てはまるとは限りません。依存症の治療にGLP-1アゴニストを使用する前に、人間を対象とした臨床研究（真の結果を提供するためのゴールドスタンダードと考えられているランダム化プラセボ対照研究）を行う必要がある。
現在、科学者らはこれらの薬剤とその物質使用への影響を調査する2つの無作為化プラセボ対照臨床試験を完了しているが、結果はまちまちだった。 (「ランダム化およびプラセボ対照」とは、試験治療を受けるグループまたはプラセボ治療を受けるグループにランダムに配置された 2 つの参加者グループを調査する研究を意味します。この種の研究は、結果の偏りを減らすのに最適です。)
ある研究では、研究者たちは喫煙をやめようとしている人々を観察しました。 1つのグループにはデュラグルチドと呼ばれるGLP-1アゴニストが投与され、もう1つのグループにはプラセボが投与されました。 12 週間後、2 つのグループ間で禁煙率に有意差はありませんでした。確かに、残念な結果でした。
しかし、2022年に発表された別の論文では、研究者らはアルコール使用障害を持つ2つのグループの患者を26週間追跡調査した。 1つのグループにはGLP-1アゴニストであるエクセナチドが投与され、もう1つのグループにはプラセボが投与されました。研究者らはその後、患者のアルコール摂取量を測定し、脳スキャンを行ってドーパミンと報酬活動を測定した。最終的に、肥満の参加者のサブグループでは飲酒量が減少したことを除いて、2 つのグループのアルコール摂取量に差は見つかりませんでした。彼らはまた、エクセナチドを投与されたすべてのグループの報酬感情を促進する脳領域の反応性の低下にも注目しました。これらの発見、特に肥満サブグループの結果は、おそらく適切な化合物と適切な用量を使用すれば、GLP-1 アゴニストが機能する可能性があることを示唆しています。
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現在、セマグルチドなどのより新しく強力な GLP-1 アゴニストを使用して、さまざまな物質使用障害を検討するさらなる臨床試験が進行中です。今後 2 ～ 3 年以内に成果が期待できます。
肥満や糖尿病のためにGLP-1作動薬を処方された人々の電子健康記録を調査する取り組みも行われている。匿名化されたデータを見ることで、これらの薬を処方された人々の間で物質使用障害の発症率や重症度に一般の人々と比べて違いがあるかどうかを確認できるはずです。
これは画期的なことです。なぜなら、より多くの人が複数の薬物中毒になる中、社会的および心理的サポートとともに物質使用障害の回復を活性化できる単一の薬物を提供できるからです。
おそらく、GLP-1 アゴニストを、オピオイド中毒の治療に使用されるメタドンやブプレノルフィン (サボクソンと呼ばれる薬の成分の 1 つ) など、すでに持っている他の薬と組み合わせて使用することもできるでしょう。これらの薬は渇望や離脱症状を軽減するのに役立ちますが、オピオイド使用障害の治療を開始した患者の約半数が 6 か月後に服用を中止することがわかっています。 GLP-1 アゴニストが人々の治療期間の延長に役立つ可能性があります。
結論: 私の最大の願いは、これらの発見とそれをめぐる議論が、依存症を取り巻く偏見をなくすのに大いに役立つことです。私たちは、依存症を自制心の問題として捉える説を、慢性的な精神的健康状態であるという理解に変える必要があります。ある薬が薬物服用をやめるのに役立つことを示すことで、そのことを伝えやすくなり、依存症は精神的健康障害であり、道徳的欠陥ではないことを人々が理解するのに役立ちます。
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