Det "sena återfall" eller återfall av bröstcancer syftar på cancer som kommer tillbaka efter fem år, men som kanske inte kommer tillbaka på 10 år, 20 år, eller ännu mer. För personer som har östrogenreceptorpositiva tumörer är cancern faktiskt mer sannolikt återkommer efter fem år än under de första fem åren.
2:14I motsats till den vanliga uppfattningen att att överleva i fem år efter cancerbehandling motsvarar ett botemedel, med hormonkänsliga (östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiva) brösttumörer finns det en jämn risk för återfall för minst 20 år efter den ursprungliga diagnosen, även med mycket små nodnegativa tumörer.
Sammantaget varierar risken för att en östrogenreceptorpositiv tumör kommer att återkomma (avlägsen återfall) mellan fem år och 20 år efter diagnosen från 10 % till över 41 %, och personer med dessa tumörer förblir i riskzonen under resten av livet.
En medvetenhet om risken för sena återfall är viktigt av flera skäl. Människor blir ofta chockade när de får veta att deras bröstcancer har kommit tillbaka efter till exempel 15 år, och nära och kära som inte förstår denna risk är ofta mindre benägna att vara stödjande när du hanterar rädslan för att återkomma.
Medan kemoterapi har liten effekt på risken för sent återkommande hormonbehandling har, och uppskattning denna risk kan hjälpa till att avgöra vem som ska få förlängd hormonbehandling (mer än fem år). Slutligen kan sena återfall skilja sig från tidiga återfall (inom fem år) med avseende på metastaser och överlevnad.
Faktorer som initial tumörstorlek, antal involverade noder och receptorstatus spelar in risken för sent återfall, men tumörbiologi verkar ha störst effekt och forskning letar aktivt efter sätt att se på genuttryck och antal kopior för att förutsäga risk.
hormonkänsliga bröstcancer (de som är östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiva ) står för ungefär 70 % av bröstcancerfallen. Det är dessa tumörer som är mer benägna (mer än 50 %) att komma tillbaka efter fem år än under de första fem åren efter diagnos, även om vissa trippelnegativa tumörer också utgör en risk.
Tidigare var mindre känt om sena metastaser eftersom många studier följde människor för endast en kort tidsperiod, till exempel under en period av fem år efter diagnos. För att bättre förstå förekomsten av sena återfall publicerades en studie från 2017 i New England Journal of Medicine tittade på förekomsten av återfall mellan fem år och 20 år efter diagnos hos personer upp till 75 år som inte hade några tecken på cancer (var sjukdomsfria) efter fem års hormonbehandling (tamoxifen eller en aromatashämmare).
För dem som hade hormonreceptorpositiva tumörer fanns en jämn takt återkommande varje år från fem år till 20 år. Ett litet antal personer med trippelnegativ bröstcancer upplevde också sena återfall.
En undersökning ledd av Canadian Breast Cancer Network visade att kvinnor ofta underskattar sin risk för sent återfall. I undersökningen var endast 10 % medvetna om risken för återfall efter fem års tamoxifenbehandling, och 40 % ansåg att de var botade efter att ha nått femårsgränsen.
Många överlevande bröstcancer underskattar sin risk för sent återfall.
En upprepning av bröstcancer när som helst kan vara förödande. Medan 6 % till 10 % av brösttumörerna diagnostiseras när sjukdomen redan är metastaserad (stadium 4), representerar 90 % till 94 % av metastaserande bröstcancer ett avlägset återfall av tidigare bröstcancer i tidigt stadium (cancer som ursprungligen var stadium I, steg II eller steg III).
Eftersom fjärrmetastaser är ansvariga för omkring 90 % av dödsfallen i bröstcancer, hitta sätt att minska risken för återfall är avgörande för att förbättra överlevnaden från sjukdomen. Sammantaget uppskattas det att cirka 30 % av bröstcancerfallen kommer att återkomma på avlägsna platser.
Recidiv av bröstcancer kan vara lokalt (inom bröstet), regionalt (involverar närliggande lymfa) noder), eller på avstånd (med spridning till områden som ben, lungor, lever eller hjärna). Det är avlägsna upprepningar som diskuteras här.
Var sprids bröstcancer?Det finns flera riskfaktorer som ökar risken för återfall totalt sett (som kombinerar både tidigt och sena återfall). Dessa inkluderar:
Det finns också faktorer som inte verkar påverka risken för återfall. Återfallsfrekvensen är densamma för kvinnor som har en mastektomi eller lumpektomi med strålning och är också densamma för kvinnor som har en enkel eller dubbel mastektomi.
När vi diskuterar receptorstatus och återfallsfrekvens är det viktigt att notera att inga två tumörer är samma, och bröstcancer - även de med samma receptorstatus - är en heterogen grupp av tumörer. Som sagt, receptorstatus spelar en betydande roll när återfall kan inträffa.
Med östrogenreceptornegativa tumörer (HER2-positiva eller trippelnegativa) är risken återfall toppar cirka två år efter diagnos, och är relativt ovanligt efter fem år.
Östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiva tumörer är däremot mer benägna att återkommer mer än fem år efter diagnos än under de första fem åren hos personer som behandlats med hormonbehandling. Som sagt, vissa hormonpositiva tumörer är mer benägna att återkomma sent än andra.
Med östrogenreceptorpositiv bröstcancer (hormonkänsliga tumörer) inträffar mer än hälften av återfallen efter fem år.
Behandlingar spelar också en roll vid både tidiga och sena återfall. Även om kemoterapi avsevärt kan minska risken för återfall under de första fem åren, har den mycket mindre inverkan på risken för sent återfall.
Hormonbehandling minskar risken för återfall under de första fem åren (den minskar risken med över en tredjedel med tamoxifen och ännu mer med aromatashämmare), men kan också minska risken för sena återfall. Det är denna riskminskning som har lett till rekommendationer om att förlänga hormonbehandling för personer med hög risk över fem år.
En förlängning av hormonbehandling från fem år till 10 år har visat sig minska risken för sent återfall, men risken för återfall måste vägas mot biverkningarna av fortsatt behandling.
En studie från 2019 visade att personer med luminala A-tumörer fortsatte att ha betydande fördelar av tamoxifen terapi i 15 år efter diagnos.
Tillsättning av bisfosfonater (Zometa eller Bonefos) till en aromatashämmare i postmenopausala kvinnor med bröstcancer i tidigt skede kan förbättra överlevnaden, men det är för tidigt att avgöra effekten på sena återfall. Bisfosfonater minskar risken för skelettmetastaser, men de vanligaste platserna för sent återkommande är hjärnan, levern och lungorna.
Bisfosfonater för tidigt stadium av bröstcancerSom nämnts tidigare kan riskfaktorer för sent återfall skilja sig från de från återfall som inträffar under de första fem åren.
Risken för återfall är kopplad till storleken på den ursprungliga tumören samt antal positiva lymfkörtlar, även om dessa faktorer ensamma inte kan förklara alla återfall. I 2017 års studie som noterades tidigare, för kvinnor som var cancerfria efter fem års hormonbehandling, var risken för återfall högst för dem som hade stora tumörer som hade spridit sig till fyra eller fler lymfkörtlar (40 % under de kommande 15 åren) ), och lägst med små nodnegativa tumörer.
Risken för återfall av dessa små nodnegativa tumörer är dock fortfarande betydande på ungefär 1 % per år fram till minst 20 år efter diagnosen. På grund av den förväntade livslängden för metastaserad bröstcancer (för närvarande cirka tre år), släpar risken för dödsfall något efter återfall.
Inom dessa intervall var risken för återfall större hos kvinnor som hade större tumörer ( T2) än mindre tumörer (T1). Tumörgrad och Ki-67 hade endast måttligt prediktivt värde, och progesteronreceptorstatus och HER2-status hade inget prediktivt värde i denna studie.
Det är anmärkningsvärt att kvinnor som hade en till tre positiva lymfkörtlar löpte dubbelt så stor risk att har sin cancer återkomma på avlägsna platser mellan fem år och 20 år efter diagnosen än under de första fem åren, och de som har nodnegativa tumörer hade ungefär fyra gånger större risk att få ett sent än ett tidigt återfall.
Den konstanta återfallsfrekvensen innebär att risken för en östrogenreceptorpositiv bröstcancer kommer att återkomma mellan 15 år och 16 år efter diagnos är detsamma som risken att det kommer att återkomma mellan fem år och sex år efter diagnos.
Tumörer som är östrogenreceptorpositiva men progesteronnegativa verkar ha en större risk för återfall under de första fem åren, särskilt i tumörer som är mycket proliferativa.
Effekten av progesteronreceptorstatus på sent recidiv är mindre tydlig, med motstridiga resultat i olika studier. En studie publicerad i Oncology tittat på riskfaktorer för återfall efter 10 år. I den här studien av 4774 patienter var den 10-åriga sjukdomsfria överlevnaden 79,5 %, och incidensen av återfall efter 10 år och därefter var 5,8 %. Man fann att positiva lymfkörtlar vid tidpunkten för diagnos samt progesteronreceptorpositiva tumörer var signifikant korrelerade med mycket sent återfall.
Istället för att bara vara "närvarande eller frånvarande" finns det olika grader av östrogenkänslighet, med vissa östrogenreceptorpositiva tumörer är mycket känsligare för effekten av östrogen än andra. I en studie från 2016 hade nästan alla personer som upplevde sena skov höga östrogenreceptortiter (större än eller lika med 50%). Cancer med lägre tumörgrad var också mer benägna att återkomma efter fem år.
Inverkan av sent återkommande på avstånd kan inte betonas nog. När bröstcancer är metastaserad går den inte längre att bota. Även om det finns några långtidsöverlevande med stadium 4 bröstcancer (metastaserande), är den genomsnittliga livslängden för närvarande bara cirka tre år.
Steg 4 Bröstcancer förväntad livslängd och långtidsöverlevandeMed tanke på vikten av sent, avlägsna återfall av bröstcancer, har forskare tittat på ett antal sätt att förutsäga sena återfall.
En kalkylator (CTS-5 Calculator) är ett verktyg som använder tumörstorlek, antal av lymfkörtlar, ålder och tumörgrad för att förutsäga avlägsna återfall efter fem års endokrin terapi. Den delar upp risken för återfall under de kommande fem åren till 10 år i låg risk (mindre än 5 %), medelrisk (5 % till 10 %) eller hög risk (mer än 10 %).
Tyvärr klinisk, patologisk (under mikroskopet) och immunhistokemisk subtypning (receptorstatus ) fynd kan ge en uppskattning men är begränsade i sin förmåga att förutsäga sena återfall för en specifik individ.
Av denna anledning har forskare utvärderat biologiska faktorer (molekylär subtypning) för att ytterligare begränsa ner vem som är i riskzonen. Molekylära subtyper kan delas in i:
Sammantaget verkar en panel av genomiska tester vara mycket mer exakta än någon enskild individ testa.
Ett antal olika metoder har utvärderats för förmågan att förutsäga sena återfall. Några av dessa inkluderar:
Högre uttryck av östrogenkänsliga gener :En studie från 2018 visade att personer med ER+/HER2-negativa bröstcancer som hade högre uttryck av östrogenresponsiva gener (med hjälp av mRNA-profiler) och inte behandlades med förlängd hormonbehandling hade en hög risk för återfall efter fem år.
Multigenanalyser :Flera multigenanalyser kan hjälpa till att förutsäga sent återfall, men att använda denna information för att ta reda på när man ska förlänga hormonbehandling kräver mer forskning. En utvärdering från 2018 av en 18-geners, 10-årig signatur fann att informationen om prognos liknade andra tester, inklusive Oncotype DX Recurrence Score, Prosigna PAM50 risk för recidivpoäng, Breast Cancer Index och IHC4.
Forskare utvecklade nyligen en modell för att identifiera 11 integrerade undertyper av bröstcancer med olika risker och tidpunkt för återfall, enligt resultaten från en studie från 2019 publicerad online i Nature.
Fyra integrerade undertyper identifierades som var associerade med en hög risk för sent återfall (en återfallsfrekvens på 47% till 62%. Sammantaget stod dessa fyra undertyper för ungefär 26 % av bröstcancerfall som var östrogenreceptorpositiva och HER2-negativa.
Dessa undertyper inkluderade tumörer som hade ett anrikat antal kopior i gener som antas driva tillväxten av cancer (förarmutationer eller förändringar), inklusive:
(Det är anmärkningsvärt att flera av dessa är målbara, vilket innebär att det för närvarande finns riktade terapier tillgängliga som riktar sig mot genmutationen eller annan förändring).
De kunde också identifiera en undergrupp av trippelnegativa tumörer som var osannolikt att återkommer efter fem år samt en undergrupp där människor fortsätter att löpa risk för sent återfall. En kalkylator för återfall av bröstcancer med integrerade undertyper har utvecklats men för närvarande är detta endast avsett för forskningsändamål.
Dessutom, flytande biopsi (blodprov) för närvaron av cirkulerande tumörceller fem år efter diagnos kan också hjälpa till att förutsäga sena återfall.
I en studie från 2018 publicerad i Journal of the American Medical Association (JAMA) , kvinnor som hade cancerceller i blodet (cirkulerande tumörceller) fem år efter diagnosen hade ungefär 13 gånger större risk att uppleva ett återfall än de som inte gjorde det. Fyndet var endast signifikant för kvinnor som hade östrogenreceptorpositiva tumörer, och ingen av kvinnorna som hade cirkulerande tumörceller i blodet men östrogenreceptornegativa tumörer upplevde ett återfall.
Att använda flytande biopsier för att förutsäga återfall är fortfarande i utredningsstadiet och används för närvarande inte när man fattar beslut om huruvida hormonbehandling ska fortsätta efter fem år eller inte.
Med det sagt ger dessa fynd tillsammans med molekylär subtypning hopp om att läkarna ska bli bättre kunna förutsäga vem som ska få utökad hormonbehandling i framtiden.
Anledningarna till att cancerceller kan ligga vilande under långa perioder har gäckat forskare att dejta och är mycket svår att studera. Vilande cancerceller är svåra att upptäcka, och djurmodeller saknas. Flera hypoteser har föreslagits för att förklara hur dessa celler förblir vilande och hur de kan återaktiveras eller "vakna upp". Även om de är vilande är dessa celler i själva verket det största hotet mot personer som diagnostiserats med sjukdom i ett tidigt skede.
Man tror att bröstcancerceller i de flesta fall metastaserar (i litet antal eller mikrometastaser) ) innan cancer upptäcks, och ungefär 30 % av personer med bröstcancer i tidigt stadium har visat sig ha cancerceller i benmärgen. Eftersom dessa celler inte delar sig aktivt är de inte känsliga för behandlingar som kemoterapi som stör celldelningen.
Tumörens mikromiljö spelar sannolikt också en roll oavsett mekanism. Cancerceller fungerar inte ensamma, utan "rekryterar" faktiskt normala celler i närheten för att hjälpa till med deras tillväxt och överlevnad. Cross talk mellan metastaserande cancerceller och tumörens mikromiljö kan påverka immunövervakningen (oavsett om immunsystemet ser cancerceller eller inte), angiogenes (tillväxten av nya blodkärl som gör att en tumör kan växa) och mer.
Under 2019 upptäckte forskare en uppsättning gener som verkar hjälpa till att behålla en del cancer celler (myelom) vilande, vilket ger hopp om att framsteg i förståelsen av vilans biologi är nära.
Med tanke på vikten av vilande cancerceller har Storbritannien (UK) inrättat en utmaning (Grand Challenge Award) för forskare att identifiera och rikta in sig på vilande cancerceller. Om behandlingar kan utvecklas som håller cancerceller i vilande tillstånd eller istället kan bli av med dem även när de är vilande, kan stora framsteg göras i överlevnaden.
För personer som har östrogenreceptorpositiva bröstcancer (och vissa trippelnegativa tumörer) ), att minska risken för sena återfall är avgörande för att minska dödsfall i sjukdomen.
Medan kemoterapi främst minskar tidiga återfall, kan hormonbehandling minska risken för sent återfall. Tyvärr har både tamoxifen och aromatashämmare biverkningar som kan minska en persons livskvalitet och riskerna och fördelarna med att förlänga behandlingen över fem år måste noga vägas för varje individ. Efter fem års tamoxifenbehandling minskar en förlängning av behandlingen med ytterligare fem år med tamoxifen eller en aromatashämmare risken för sent återfall med 2 % till 5 %.
Det har gjorts några studier (men inte alla) som tyder på att regelbunden användning av aspirin är associerad med lägre risk för återfall, men acetylsalicylsyra är också förknippat med biverkningar. En klinisk prövning pågår för närvarande som förhoppningsvis bättre kommer att definiera acetylsalicylsyrans roll i denna miljö. Tills dess kan människor prata med sina onkologer om fördelarna och riskerna, särskilt om det finns andra skäl till varför acetylsalicylsyra kan vara fördelaktigt, som att minska risken för hjärtsjukdomar.
Det finns några saker kvinnor kan göra själva för att minska risken för sena återfall:
Forskning pågår inte bara för att bättre förstå vem som kan ha ett sent återfall utan för att utvärdera möjliga metoder för att minska dessa återfall. Studier pågår och tittar på acetylsalicylsyra, omega-3-fettsyror och adjuvant terapi – den "CLEVER" studien med Afinitor (everolimus) och Plaquenil (hydroxiklorokin) – med hopp om att rikta in sig på vilande cancerceller och mer.
Forskare undrar också om de använder CDK4/6-hämmare, såsom Ibrance (palbociclib) eller Kisqali (ribocicib), i tidigt stadium av bröstcancer kan minska återfall, men det finns inga bevis för närvarande.
Trots vikten finns forskning om vad som får vilande cancerceller att vakna i sin barndom.
Även om det finns några tester som kan upptäcka (se biomarkör) återfall i bröstcancer innan symtom är närvarande, har diagnostisering av ett återfall tidigt inte visat sig förbättra överlevnaden för närvarande.
Att hantera rädslan för återfall kan vara utmanande, särskilt när risken för återfall kvarstår som med östrogenreceptorpositiva bröstcancer. Tidigare kände många människor att om de nådde femårsstrecket var chanserna att de var hemmafria stora. Långsiktig forskning har tyvärr avfärdat denna tro.
En viss grad av rädsla kan vara bra. En medvetenhet om att bröstcancer kan komma tillbaka uppmanar ofta människor att vara försiktiga med uppföljningsmöten och att genomföra en hälsosam livsstilsförändring för att minska risken. Ändå kan för mycket rädsla vara förlamande.
Om du kämpar med denna rädsla kan det vara klokt att söka professionell hjälp. Och faktiskt, det har till och med gjorts studier som kopplar psykologiskt stöd till överlevnad.
Många människor tror fortfarande att bröstcancer, även hormonpositiv sjukdom, i huvudsak botas efter fem år; detta kan leda till missförstånd i familjer. Nära och kära som inte förstår sena återfall kan förringa dina känslor eller kritisera dig när du tänker "hjärntumör" varje gång du får huvudvärk.
Tills information om sena återfall blir mer allmänt känd, och även om det är frustrerande, kan behöva utbilda nära och kära om risken och varför du bör vara orolig när du utvecklar nya eller oförklarliga symtom.
9 sätt att hantera rädslan för att cancer ska återkommaNär cancer återkommer på en avlägsen plats är det inte längre bröstcancer i ett tidigt stadium. Karaktären hos cancer kan också förändras. Tumörer som initialt är östrogenreceptorpositiva kan nu vara negativa och vice versa (något som kallas "diskordans"). HER2-status kan också ändras.
Av denna anledning och eftersom det nu finns ett antal ändringar som kan riktas mot (drugs that can treat specific genetic changes), it's important for people to have a biopsy and genetic testing of their tumor (such as next-generation sequencing).
Late recurrence is associated with a better prognosis than early recurrence in estrogen receptor-positive breast cancer. A 2018 study in Clinical Breast Cancer found that survival after recurrence was significantly longer in people with a late versus early recurrence (52 months versus 40 months). In this study, the lungs were the most common site of late distant recurrence.
Learning that late recurrences are common with hormone receptor-positive breast cancer can be disconcerting. The constant rate of recurrence after five years goes against popular opinion that surviving five years equates with a cure or, at least, each year you survive means a lower risk of recurrence.
While most often we hear of triple-negative or HER2 positive breast cancer being "worse," there are challenges regardless of the type of breast cancer you have. In some ways, hormone receptor-positive tumors are more treatable but may be less curable.
Every breast cancer is different, and even cancers of the same stage and receptor status are a heterogeneous group of tumors. For this reason, it's important to talk to your oncologist about your particular cancer. Some people clearly benefit from extended hormonal therapy (more than five years) but for others, the risks outweigh benefits.
As with all aspects of cancer care, addressing the risk of late recurrence requires you to be your own advocate in your care. Taking an active part in the breast cancer community can not only give you an opportunity to talk with others who are coping with the prolonged risk of recurrence, but to learn about the latest research into recurrence risk and possible options to lower the risk.
