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Nora D. Volkow, MD, è direttrice del National Institute on Drug Abuse (NIDA) presso il National Institutes of Health.
Ozempic e altri farmaci dimagranti simili (noti collettivamente come agonisti del GLP-1) hanno rivoluzionato il trattamento dell’obesità e del diabete, fornendo risultati precedentemente ottenibili solo con la chirurgia bariatrica. Ma nei miei due decenni di studio delle neuroscienze dietro ciò che ci motiva a mangiare e ad assumere droghe, e i modi in cui possono sovrapporsi, questi farmaci dimagranti sono anche l’opzione più promettente che ho visto per un farmaco che possa trattare la dipendenza, sia essa da alcol, oppioidi o nicotina.
Negli ultimi anni, la popolarità di questi medicinali è esplosa, tanto che le carenze hanno dominato i titoli dei giornali recenti. Inizialmente, gli agonisti del GLP-1 furono sviluppati per trattare il diabete e furono lanciati sul mercato nel 2005. (GLP-1 sta per glucagon-like peptide-1 ed è un ormone prodotto nel sistema digestivo e in alcune parti del cervello dopo aver mangiato.)
Pazienti e medici si resero presto conto dei loro potenti effetti sulla perdita di peso:semaglutide (aka Ozempic e Wegovy) poteva indurre qualcuno a perdere, in media, il 15% del proprio peso corporeo. Da lì, il dosaggio è stato testato e approvato dalla FDA specificatamente per il trattamento dell’obesità. Oggi, a quasi il 2% degli americani è stato prescritto semaglutide, un aumento di 40 volte negli ultimi cinque anni, secondo la CNN.
Ancora più recentemente, alcune persone che usano semaglutide per perdere peso riferiscono che i farmaci non solo sopprimono l'appetito per il cibo (potresti aver sentito persone parlare di perdere quel "rumore del cibo"), ma, sorprendentemente, riducono anche il desiderio di fumare sigarette o bere alcolici.
Queste osservazioni aneddotiche sono in linea con ciò che sappiamo su come l’eccesso di cibo, la motivazione e la dipendenza, funzionano nel cervello, e con ciò che sappiamo finora sugli agonisti del GLP-1.
Ma per ragioni che non comprendiamo ancora del tutto, indebolisce anche l’associazione del cervello tra cibo e piacere, riducendo ulteriormente la spinta a mangiare. Al National Institute on Drug Abuse (NIDA), abbiamo lavorato e supportato studi preclinici che esplorano questo fenomeno, incluso uno studio che suggerisce che gli agonisti del GLP-1 riducono l’appetito di cocaina nei ratti dipendenti. Altri studi hanno scoperto che i ratti trattati con un agonista del GLP-1 bevevano meno alcol e il loro cervello era meno influenzato dalla dopamina quando bevevano, suggerendo che per loro non era più così desiderabile.
Anche se stiamo ancora cercando di capire il modo esatto in cui questi farmaci agiscono nel cervello, quello che sappiamo (e quello che ti dirà chiunque lavori nello spazio della dipendenza) è che abbiamo bisogno di più opzioni terapeutiche per aiutare le persone che soffrono di dipendenza, una condizione cronica di salute mentale.
Secondo il National Survey on Drug Use and Health, nel 2022, più di 48 milioni di americani di età pari o superiore a 12 anni avevano un disturbo da uso di sostanze, ma solo il 24% ha ricevuto un trattamento. Nel 2021, mentre il mondo era ancora scosso dalla pandemia, quasi 106.000 persone sono morte per overdose, un aumento del 50% in soli due anni.
Un trattamento farmacologico innovativo che colpisca effettivamente i meccanismi cerebrali coinvolti nella dipendenza potrebbe anche essere particolarmente importante per porre fine alla crisi nazionale degli oppioidi. Nel 2020, circa il 75% dei decessi per overdose sono causati da un oppioide. Quante vite potremmo salvare se avessimo una medicina che riducesse la fame di un farmaco?
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Ciò che è così potente in questa idea è che i farmaci agonisti del GLP-1 teoricamente mirerebbero al comportamento di dipendenza stesso, piuttosto che ai sintomi della dipendenza.
I farmaci attuali aiutano a ridurre la sensazione di “euforia” e possono prevenire le sensazioni terribili che derivano dall’astinenza. Inoltre, molti dei farmaci che utilizziamo oggi per trattare i disturbi da uso di sostanze agiscono prendendo di mira il “farmaco preferito” di una persona. Ad esempio, farmaci come Chantix aiutano le persone a smettere di fumare legandosi ai recettori della nicotina nel cervello, rendendo meno doloroso smettere di fumare. I medicinali usati per trattare il disturbo da uso di oppioidi si legano ai recettori degli oppioidi e bloccano gli effetti dei farmaci oppioidi come l’eroina, oppure attivano i recettori abbastanza da sedare i sintomi di astinenza e il desiderio. Ma gli agonisti del GLP-1 potrebbero essere in grado di agire direttamente sulle parti del cervello che determinano il bisogno compulsivo di assumere il farmaco.
Per premessa, decenni di ricerca ci hanno dimostrato che in realtà esistono molte sovrapposizioni tra i meccanismi che ci spingono a mangiare e quelli che ci spingono ad assumere farmaci. Entrambi coinvolgono la motivazione del nostro cervello e i sistemi di ricompensa, che sono costituiti da complesse interazioni di neurocircuiti e ormoni, inclusi gli ormoni dello stress e la dopamina. Questi sistemi sono cruciali per la nostra sopravvivenza. Sono ciò che ci spinge a intraprendere azioni che ci mantengono in vita, come mangiare, riprodurci e formare attaccamenti.
La dipendenza è, in effetti, un dirottamento di questi percorsi. L’assunzione di droghe che creano dipendenza produce un piacere intenso attivando i circuiti di ricompensa del nostro cervello in modo più potente rispetto alle ricompense tipiche che incontriamo ogni giorno (come quando mangiamo cibo o abbiamo interazioni sociali). Allo stesso tempo, la dopamina rilasciata in questi circuiti rafforza questa nuova connessione appresa tra la sensazione di piacere e l’attività che l’ha prodotta, rendendo più facile ripetere più e più volte quell’attività di “benessere”. Il desiderio di evitare un brutto stato di astinenza si aggiunge a questa motivazione a cercare il farmaco. (Le persone che conoscono qualcuno con disturbo da uso di sostanze o che hanno lottato con esso, lo capiscono molto bene.)
Mentre continui a usare il farmaco, i circuiti del tuo cervello iniziano ad adattarsi alle sensazioni piacevoli e diventano meno sensibili. Desideri quell'effetto originale, ma più lo cerchi, più farmaco ti serve per raggiungerlo, perché ha letteralmente cambiato la chimica del tuo cervello. Pertanto, alterando i sistemi di ricompensa e motivazionali del cervello, le droghe che creano dipendenza creano un ambiente in cui il consumo della droga diventa così importante che dare priorità ai bisogni primari e ad altre cose che contano per te diventa incredibilmente difficile.
Questi cambiamenti cerebrali sottostanti possono essere osservati in chiunque combatta contro la dipendenza, che si tratti di dipendenza da oppioidi, cocaina, metanfetamine o alcol.
Man mano che i livelli di GLP-1 aumentano nel corpo, il corpo registra che si sta saziando, il che a sua volta riduce gli attacchi di fame. Nelle persone con diabete e obesità, i loro livelli di GLP-1 possono essere interrotti, quindi non ricevono segnali di sazietà, il che li porta a mangiare troppo.
I farmaci contenenti agonisti del GLP-1, come Ozempic e Wegovy (semaglutide), Mounjaro (tirzepatide) e Byetta (exenatide), imitano gli ormoni naturali e possono aiutare a ripristinare l'equilibrio in modo da non mangiare oltre la sensazione di sazietà. La presenza di GLP-1 riduce effettivamente i livelli di dopamina, che abbassa la nostra attività cerebrale in risposta all’anticipazione di mangiare quel cibo. Il risultato:una diminuzione dell’appetito e del cosiddetto “rumore del cibo” (ovvero pensieri ossessivi sul cibo).
Ecco come funziona:se una persona che ama i dolci e ha difficoltà a resistergli sta prendendo Ozempic o Wegovy e quella persona va a una festa di compleanno e vede una torta, sentirà meno la compulsione a mangiarla. Questo perché si ritiene che i segnali cerebrali che collegavano ripetutamente il cibo piacevole (e i segnali ambientali che accompagnano una festa di compleanno) all'aspettativa di una ricompensa siano diminuiti da questi farmaci.
È ovvio, quindi, che se ci sono meccanismi simili che ci spingono a mangiare troppo e ad assumere farmaci, e un agonista del GLP-1 agisce su quello dell’eccesso di cibo, allora un agonista del GLP-1 potrebbe anche potenzialmente aiutare a interrompere la voglia di abusare di farmaci.
Gli studi sugli animali non sempre si traducono anche negli esseri umani. Dobbiamo condurre studi clinici – studi randomizzati e controllati con placebo, considerati il gold standard per fornire risultati reali – sulle persone prima di poter utilizzare gli agonisti del GLP-1 per trattare la dipendenza.
Al momento, gli scienziati hanno completato due studi clinici randomizzati e controllati con placebo esaminando questi farmaci e il loro impatto sull’uso di sostanze, e i risultati sono stati contrastanti. ("Randomizzato e controllato con placebo" significa che lo studio esamina due gruppi di partecipanti che sono stati inseriti casualmente in un gruppo che riceve il trattamento di prova o in un gruppo che riceve il trattamento con placebo. Questi tipi di studi sono i migliori nel ridurre le distorsioni nei risultati.)
In uno studio, i ricercatori hanno esaminato persone che stavano cercando di smettere di fumare. Un gruppo ha ricevuto un agonista del GLP-1 chiamato dulaglutide, mentre l’altro gruppo ha ricevuto un placebo. Dopo 12 settimane, non vi era alcuna differenza significativa nei tassi di cessazione tra i due gruppi. Un risultato deludente, sicuramente.
Ma in un altro articolo pubblicato nel 2022, i ricercatori hanno seguito due gruppi di pazienti con disturbo da uso di alcol per 26 settimane. Un gruppo ha ricevuto dosi dell'agonista del GLP-1 exenatide, mentre l'altro gruppo ha ricevuto un placebo. I ricercatori hanno poi misurato il consumo di alcol dei pazienti e hanno eseguito scansioni cerebrali per misurare la dopamina e l’attività di ricompensa. Alla fine, non hanno trovato alcuna differenza tra il consumo di alcol dei due gruppi, tranne che in un sottogruppo di partecipanti con obesità che bevevano meno. Hanno anche notato una riduzione della reattività nella regione del cervello che determina il sentimento di ricompensa per tutti i gruppi che hanno ricevuto exenatide. Questi risultati, e in particolare i risultati relativi ai soggetti appartenenti al sottogruppo con obesità, suggeriscono che forse con il giusto composto e il giusto dosaggio, un agonista del GLP-1 potrebbe funzionare.
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Attualmente sono in corso ulteriori studi clinici, che esaminano una varietà di disturbi legati all’uso di sostanze utilizzando agonisti del GLP-1 più nuovi e più potenti come il semaglutide. Possiamo aspettarci risultati nei prossimi due o tre anni.
Ci sono anche sforzi per esaminare le cartelle cliniche elettroniche delle persone a cui è stato prescritto un agonista del GLP-1 per l’obesità o il diabete. Osservando i dati, che non sono identificati, dovremmo essere in grado di vedere se c’è una differenza nei tassi e nella gravità dei disturbi da uso di sostanze tra le persone a cui vengono prescritti questi farmaci rispetto alla popolazione generale.
Sarebbe rivoluzionario perché man mano che sempre più persone diventano dipendenti da più farmaci, potremmo fornire un unico farmaco in grado di avviare il recupero dal disturbo da uso di sostanze, insieme al supporto sociale e psicologico.
Forse possiamo anche usare gli agonisti del GLP-1 insieme ad altri farmaci che già abbiamo, come il metadone e la buprenorfina (uno degli ingredienti di un farmaco chiamato Suboxone), che vengono usati per trattare la dipendenza da oppioidi. Questi farmaci aiutano a ridurre l’appetito e i sintomi di astinenza, ma sappiamo che circa la metà dei pazienti che iniziano a prendere farmaci per il disturbo da uso di oppioidi smettono di assumerli dopo sei mesi. È possibile che gli agonisti del GLP-1 possano aiutare le persone a rimanere in trattamento più a lungo.
Conclusione: La mia più grande speranza è che queste scoperte, e la discussione che le circonda, possano fare molto per porre fine allo stigma che circonda la dipendenza. Dobbiamo, una volta per tutte, cambiare la narrazione della dipendenza come questione di autocontrollo e comprendere che si tratta di una condizione cronica di salute mentale. Dimostrare che un farmaco può aiutare qualcuno a smettere di assumere droghe rende più facile comunicarlo e aiuta le persone a capire che la dipendenza è un disturbo di salute mentale, non un fallimento morale.
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