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Nora D. Volkow, MD, est directrice du National Institute on Drug Abuse (NIDA) des National Institutes of Health.
Ozempic et d'autres médicaments amaigrissants similaires (collectivement connus sous le nom d'agonistes du GLP-1) ont révolutionné le traitement de l'obésité et du diabète, fournissant des résultats auparavant obtenus uniquement avec la chirurgie bariatrique. Mais au cours de mes deux décennies d’étude des neurosciences derrière ce qui nous motive à manger et à prendre des drogues, et la manière dont elles peuvent se chevaucher, ces médicaments amaigrissants sont également l’option la plus prometteuse que j’ai vue pour un médicament qui pourrait traiter la dépendance, que ce soit à l’alcool, aux opioïdes ou à la nicotine.
Au cours des dernières années, la popularité de ces médicaments a explosé, à tel point que les pénuries ont récemment fait la une des journaux. Initialement, les agonistes du GLP-1 ont été développés pour traiter le diabète et sont arrivés sur le marché en 2005. (GLP-1 signifie glucagon-like peptide-1 et est une hormone produite dans le système digestif et dans certaines parties du cerveau après que nous mangeons.)
Les patients et les cliniciens ont rapidement réalisé leurs puissants effets de perte de poids :le sémaglutide (alias Ozempic et Wegovy) pouvait inciter une personne à perdre, en moyenne, 15 % de son poids corporel. À partir de là, le dosage a été testé et approuvé par la FDA spécifiquement pour traiter l’obésité. Aujourd'hui, près de 2 % des Américains se sont vu prescrire du sémaglutide, soit une multiplication par 40 au cours des cinq dernières années, selon CNN.
Encore plus récemment, certaines personnes utilisant du sémaglutide pour perdre du poids rapportent que les médicaments non seulement suppriment leur appétit pour la nourriture (vous avez peut-être entendu des gens parler de perdre ce « bruit alimentaire »), mais aussi, étonnamment, réduisent leur désir de fumer des cigarettes ou de boire de l'alcool.
Ces observations anecdotiques concordent avec ce que nous savons sur le fonctionnement du cerveau de la suralimentation, de la motivation et de la dépendance, et avec ce que nous savons jusqu'à présent sur les agonistes du GLP-1.
Mais pour des raisons que nous ne comprenons pas encore pleinement, cela affaiblit également l’association cérébrale entre la nourriture et le plaisir, réduisant ainsi davantage l’envie de manger. Au National Institute on Drug Abuse (NIDA), nous avons travaillé et soutenu des études précliniques qui explorent ce phénomène, notamment une étude qui suggère que les agonistes du GLP-1 atténuent l’appétit des rats dépendants pour la cocaïne. D'autres études ont montré que les rats ayant reçu un agoniste du GLP-1 buvaient moins d'alcool et que leur cerveau était moins affecté par la dopamine lorsqu'ils buvaient, ce qui suggère que cela n'était plus aussi souhaitable pour eux.
Même si nous cherchons encore à déterminer la manière exacte dont ces médicaments agissent sur le cerveau, ce que nous savons (et ce que toute personne travaillant dans le domaine de la toxicomanie vous dira) c’est que nous avons besoin de davantage d’options de traitement pour aider les personnes souffrant de dépendance, un problème de santé mentale chronique.
Plus de 48 millions d'Américains âgés de 12 ans ou plus souffraient d'un trouble lié à l'usage de substances en 2022, mais seulement 24 % d'entre eux ont reçu un traitement, selon l'Enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé. En 2021, alors que le monde était encore sous le choc de la pandémie, près de 106 000 personnes sont mortes d’une overdose de drogue, soit une augmentation de 50 % en seulement deux ans.
Un traitement médicamenteux révolutionnaire ciblant réellement les mécanismes cérébraux impliqués dans la dépendance pourrait également être particulièrement important pour mettre fin à la crise nationale des opioïdes. En 2020, environ 75 pour cent des décès par surdose sont causés par un opioïde. Combien de vies pourrions-nous sauver si nous disposions d’un médicament qui réduisait la faim d’un médicament ?
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Ce qui est si puissant dans cette idée, c’est que les médicaments agonistes du GLP-1 cibleraient théoriquement le comportement addictif lui-même, plutôt que les symptômes de la dépendance.
Les médicaments actuels aident à réduire la sensation de « high » et peuvent prévenir les sentiments horribles qui accompagnent le sevrage. De plus, bon nombre des médicaments que nous utilisons actuellement pour aider à traiter les troubles liés à l’usage de substances agissent en ciblant la « drogue de choix » d’une personne. Par exemple, des médicaments comme Chantix aident les gens à arrêter de fumer en se liant aux récepteurs de nicotine du cerveau, ce qui rend l'arrêt du tabac moins douloureux. Les médicaments utilisés pour traiter les troubles liés à l'usage d'opioïdes se lient aux récepteurs opioïdes et bloquent les effets des médicaments opioïdes comme l'héroïne, ou activent suffisamment les récepteurs pour apaiser les symptômes de sevrage et les envies de fumer. Mais les agonistes du GLP-1 pourraient agir directement sur les parties du cerveau qui provoquent un besoin compulsif de prendre le médicament.
Pour rappel, des décennies de recherche nous ont montré qu’il existe en réalité de nombreux chevauchements entre les mécanismes qui nous poussent à manger et ceux qui nous poussent à prendre des drogues. Les deux impliquent les systèmes de motivation et de récompense de notre cerveau, qui sont constitués d’interactions complexes de neurocircuits et d’hormones, notamment les hormones de stress et la dopamine. Ces systèmes sont cruciaux pour notre survie. Ce sont eux qui nous poussent à prendre des mesures qui nous maintiennent en vie, comme manger, se reproduire et former des attachements.
La dépendance est en effet un détournement de ces voies. Prendre des drogues addictives produit un plaisir intense en activant les circuits de récompense de notre cerveau plus puissamment que les récompenses typiques que nous rencontrons chaque jour (comme lorsque nous mangeons ou avons des interactions sociales). Dans le même temps, la dopamine libérée dans ces circuits renforce ce nouveau lien appris entre la sensation de plaisir et l’activité qui l’a produit, facilitant ainsi la répétition incessante de cette activité de « bien-être ». Le désir d’éviter un état de sevrage désagréable ajoute à cette motivation à rechercher la drogue. (Les personnes qui connaissent quelqu'un souffrant d'un trouble lié à l'usage de substances, ou qui ont elles-mêmes été confrontées à ce problème, le comprennent très bien.)
À mesure que vous continuez à consommer le médicament, les circuits de votre cerveau commencent à s’adapter aux sensations de plaisir et deviennent moins sensibles. Vous avez envie de cet effet originel, mais plus vous le recherchez, plus vous avez besoin de drogue pour y parvenir, car elle a littéralement modifié la chimie de votre cerveau. Ainsi, en modifiant les systèmes de récompense et de motivation du cerveau, les drogues addictives créent un environnement dans lequel la consommation de la drogue devient si importante qu'il devient incroyablement difficile de donner la priorité aux besoins fondamentaux et à d'autres choses qui comptent pour vous.
Ces changements cérébraux sous-jacents peuvent être observés chez toute personne aux prises avec une dépendance, qu'il s'agisse d'une dépendance aux opioïdes, à la cocaïne, à la méthamphétamine ou à l'alcool.
À mesure que les niveaux de GLP-1 augmentent dans le corps, celui-ci enregistre qu’il est rassasié, ce qui atténue les fringales. Chez les personnes atteintes de diabète et d’obésité, leurs niveaux de GLP-1 peuvent être perturbés, de sorte qu’elles ne reçoivent pas de signaux indiquant qu’elles sont rassasiées, ce qui les amène à trop manger.
Les médicaments contenant des agonistes du GLP-1, comme Ozempic et Wegovy (semaglutide), Mounjaro (tirzépatide) et Byetta (exénatide), imitent les hormones naturelles et peuvent aider à rétablir l'équilibre afin que vous ne mangiez pas au-delà de la sensation de satiété. La présence de GLP-1 réduit en fait les niveaux de dopamine, ce qui diminue notre activité cérébrale en réponse à l’anticipation de manger cet aliment. Le résultat :une diminution des fringales et de ce que l’on appelle le « bruit alimentaire » (c’est-à-dire les pensées obsessionnelles sur la nourriture).
Voici comment cela se déroule :si une personne qui aime les desserts et qui a du mal à y résister prend Ozempic ou Wegovy et que cette personne se rend à une fête d'anniversaire et voit un gâteau, elle se sentira moins obligée de le manger. En effet, on pense que les signaux cérébraux qui connectaient de manière répétée la nourriture agréable (et les signaux environnementaux qui accompagnent une fête d'anniversaire) à l'attente d'une récompense sont diminués par ces médicaments.
Il va donc de soi que s’il existe des mécanismes similaires qui nous poussent à trop manger et à prendre des drogues, et qu’un agoniste du GLP-1 agit sur celui de la suralimentation, alors un agoniste du GLP-1 pourrait également potentiellement aider à interrompre l’envie d’abuser des drogues.
Les études animales ne s’appliquent pas toujours aux humains. Nous devons mener des études cliniques – des études randomisées et contrôlées par placebo, considérées comme la référence en matière de résultats réels – sur des personnes avant de pouvoir utiliser les agonistes du GLP-1 pour traiter la dépendance.
À l’heure actuelle, les scientifiques ont réalisé deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo portant sur ces médicaments et leur impact sur la consommation de substances, et les résultats ont été mitigés. (« Randomisée et contrôlée par placebo » signifie que l'étude porte sur deux groupes de participants qui ont été placés au hasard dans un groupe recevant le traitement test ou dans un groupe recevant le traitement placebo. Ce type d'études est le meilleur pour réduire les biais dans les résultats.)
Dans une étude, des chercheurs ont étudié des personnes qui essayaient d'arrêter de fumer. Un groupe a reçu un agoniste du GLP-1 appelé dulaglutide, tandis que l'autre groupe a reçu un placebo. Après 12 semaines, il n’y avait aucune différence significative dans les taux d’abandon entre les deux groupes. Un résultat décevant, bien sûr.
Mais dans un autre article publié en 2022, les chercheurs ont suivi deux groupes de patients souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool pendant 26 semaines. Un groupe a reçu des doses d’exénatide, un agoniste du GLP-1, tandis que l’autre groupe a reçu un placebo. Les chercheurs ont ensuite mesuré la consommation d’alcool des patients et effectué des scintigraphies cérébrales pour mesurer la dopamine et récompenser l’activité. En fin de compte, ils n’ont trouvé aucune différence entre la consommation d’alcool des deux groupes, sauf dans un sous-groupe de participants obèses qui buvaient moins. Ils ont également noté une réduction de la réactivité dans la région du cerveau qui entraîne ce sentiment de récompense pour tous les groupes ayant reçu de l'exénatide. Ces résultats, et en particulier ceux du sous-groupe souffrant d'obésité, suggèrent qu'avec le bon composé et le bon dosage, un agoniste du GLP-1 pourrait fonctionner.
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D'autres essais cliniques sont en cours, portant sur divers troubles liés à l'usage de substances, à l'aide d'agonistes du GLP-1 plus récents et plus puissants, tels que le sémaglutide. Nous pouvons espérer des résultats dans les deux à trois prochaines années.
Des efforts sont également déployés pour examiner les dossiers de santé électroniques des personnes à qui on a prescrit un agoniste du GLP-1 pour l'obésité ou le diabète. En examinant les données, qui sont anonymisées, nous devrions être en mesure de voir s’il existe une différence dans les taux et la gravité des troubles liés à l’usage de substances chez les personnes à qui ces médicaments ont été prescrits par rapport à la population générale.
Ce serait révolutionnaire, car à mesure que de plus en plus de personnes deviennent dépendantes à plusieurs drogues, nous pourrions fournir un seul médicament qui serait en mesure de relancer le rétablissement des troubles liés à l’usage de substances, ainsi qu’un soutien social et psychologique.
Peut-être pourrions-nous également utiliser les agonistes du GLP-1 de concert avec d’autres médicaments dont nous disposons déjà, comme la méthadone et la buprénorphine (l’un des ingrédients d’un médicament appelé Suboxone), qui sont utilisés pour traiter la dépendance aux opioïdes. Ces médicaments aident à réduire les fringales et les symptômes de sevrage, mais nous savons qu’environ la moitié des patients qui commencent à prendre des médicaments contre les troubles liés à l’usage d’opioïdes arrêtent de les prendre après six mois. Il est possible que les agonistes du GLP-1 aident les patients à poursuivre leur traitement plus longtemps.
Résultat : Mon plus grand espoir est que ces découvertes, et le débat qui les entoure, puissent contribuer grandement à mettre fin à la stigmatisation entourant la dépendance. Nous devons, une fois pour toutes, changer le discours selon lequel la dépendance est un problème de maîtrise de soi et comprendre qu’il s’agit d’un problème de santé mentale chronique. Montrer qu’un médicament peut aider quelqu’un à arrêter de prendre de la drogue facilite la communication et aide les gens à comprendre que la dépendance est un trouble de santé mentale et non un échec moral.
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