8 menit membaca
Nora D. Volkow, MD, adalah direktur Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba (NIDA) di Institut Kesehatan Nasional.
Ozempic dan obat penurun berat badan serupa lainnya (secara kolektif dikenal sebagai agonis GLP-1) telah merevolusi pengobatan obesitas dan diabetes, memberikan hasil yang sebelumnya hanya dapat dicapai dengan operasi bariatrik. Namun dalam dua dekade saya mempelajari ilmu saraf di balik apa yang memotivasi kita untuk makan dan menggunakan obat-obatan, dan bagaimana keduanya saling tumpang tindih, obat-obatan penurun berat badan ini juga merupakan pilihan paling menjanjikan yang pernah saya lihat untuk obat yang dapat mengobati kecanduan, baik terhadap alkohol, opioid, atau nikotin.
Selama beberapa tahun terakhir, popularitas obat-obatan ini meledak, sedemikian rupa sehingga kelangkaan mendominasi berita utama baru-baru ini. Awalnya, agonis GLP-1 dikembangkan untuk mengobati diabetes, dan mulai dipasarkan pada tahun 2005. (GLP-1 adalah singkatan dari glukagon-like peptida-1 dan merupakan hormon yang diproduksi dalam sistem pencernaan dan di bagian otak setelah kita makan.)
Pasien dan dokter segera menyadari efek penurunan berat badan yang kuat:Semaglutide (alias Ozempic dan Wegovy) dapat menyebabkan seseorang kehilangan rata-rata 15 persen berat badannya. Dari sana, dosisnya diuji dan disetujui oleh FDA khusus untuk mengatasi obesitas. Saat ini, hampir 2 persen orang Amerika telah diberi resep semaglutide—meningkat 40 kali lipat selama lima tahun terakhir, menurut CNN.
Baru-baru ini, beberapa orang yang menggunakan semaglutide untuk menurunkan berat badan melaporkan bahwa obat-obatan tersebut tidak hanya menekan nafsu makan mereka (Anda mungkin pernah mendengar orang berbicara tentang menghilangkan “kebisingan makanan”), namun, yang mengejutkan, juga mengurangi keinginan mereka untuk merokok atau minum alkohol.
Pengamatan anekdotal ini sejalan dengan apa yang kita ketahui tentang bagaimana makan berlebihan—dan motivasi serta kecanduan—bekerja di otak, dan apa yang kita ketahui tentang agonis GLP-1 sejauh ini.
Namun karena alasan yang belum sepenuhnya kita pahami, hal ini juga melemahkan hubungan otak antara makanan dan kesenangan, sehingga semakin mengurangi dorongan untuk makan. Di Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba (NIDA), kami telah mengerjakan dan mendukung studi praklinis yang mengeksplorasi fenomena ini, termasuk satu studi yang menunjukkan bahwa agonis GLP-1 mengurangi nafsu makan tikus yang kecanduan terhadap kokain. Penelitian lain menemukan bahwa tikus yang diberi agonis GLP-1 meminum lebih sedikit alkohol, dan otak mereka tidak terlalu terpengaruh oleh dopamin saat mereka minum, sehingga menunjukkan bahwa hal tersebut tidak lagi diinginkan oleh mereka.
Meskipun kami masih mencari tahu cara kerja obat-obatan ini di otak, yang kami ketahui (dan apa yang dikatakan oleh siapa pun yang bekerja di bidang kecanduan) adalah bahwa kami memerlukan lebih banyak pilihan pengobatan untuk membantu orang yang menderita kecanduan, sebuah kondisi kesehatan mental kronis.
Lebih dari 48 juta orang Amerika berusia 12 tahun ke atas mengalami gangguan penggunaan narkoba pada tahun 2022, namun hanya 24 persen yang menerima pengobatan, menurut Survei Nasional Penggunaan Narkoba dan Kesehatan. Pada tahun 2021, ketika dunia masih belum pulih dari pandemi ini, hampir 106.000 orang meninggal karena overdosis obat, peningkatan sebesar 50 persen hanya dalam dua tahun.
Sebuah terobosan pengobatan yang benar-benar menargetkan mekanisme otak yang terlibat dalam kecanduan juga bisa menjadi sangat penting untuk mengakhiri krisis opioid nasional. Pada tahun 2020, sekitar 75 persen kematian akibat overdosis disebabkan oleh opioid. Berapa banyak nyawa yang bisa kita selamatkan jika kita memiliki obat yang dapat mengurangi rasa lapar akan obat?
Gambar Getty
Hal yang sangat kuat dari gagasan ini adalah bahwa pengobatan agonis GLP-1 secara teoritis akan menargetkan perilaku kecanduan itu sendiri, bukan gejala kecanduan.
Pengobatan yang ada saat ini membantu mengurangi perasaan “high” dan dapat mencegah perasaan tidak enak yang timbul akibat penghentian obat. Selain itu, banyak obat yang kita gunakan saat ini untuk membantu mengobati gangguan penggunaan narkoba bekerja dengan menargetkan “obat pilihan” seseorang. Misalnya, obat-obatan seperti Chantix membantu orang berhenti merokok bekerja dengan mengikat reseptor nikotin di otak, sehingga mengurangi rasa sakit saat berhenti merokok. Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati gangguan penggunaan opioid berikatan dengan reseptor opioid dan memblokir efek obat opioid seperti heroin, atau mengaktifkan reseptor tersebut untuk meredakan gejala putus obat dan keinginan mengidam. Namun agonis GLP-1 mungkin dapat bekerja secara langsung pada bagian otak yang mendorong kebutuhan kompulsif untuk mengonsumsi obat tersebut.
Sebagai latar belakang, penelitian selama puluhan tahun telah menunjukkan kepada kita bahwa sebenarnya ada banyak mekanisme yang tumpang tindih antara mekanisme yang mendorong kita untuk makan dan mekanisme yang mendorong kita untuk menggunakan narkoba. Keduanya melibatkan sistem motivasi dan penghargaan otak kita, yang terdiri dari interaksi kompleks sirkuit saraf dan hormon, termasuk hormon stres dan dopamin. Sistem ini sangat penting untuk kelangsungan hidup kita. Hal-hal inilah yang mendorong kita untuk mengambil tindakan yang membuat kita tetap hidup— seperti makan, bereproduksi, dan membentuk keterikatan.
Kecanduan sebenarnya merupakan pembajakan jalur-jalur ini. Mengonsumsi obat-obatan yang membuat ketagihan menghasilkan kesenangan yang luar biasa dengan mengaktifkan sirkuit penghargaan di otak kita lebih kuat daripada imbalan yang biasa kita temui setiap hari (seperti saat kita makan atau melakukan interaksi sosial). Pada saat yang sama, dopamin yang dilepaskan di sirkuit ini memperkuat hubungan baru yang dipelajari antara perasaan senang dan aktivitas yang menghasilkannya, membuatnya lebih mudah untuk mengulangi aktivitas “perasaan menyenangkan” itu berulang kali. Keinginan untuk menghindari keadaan putus obat yang buruk menambah motivasi untuk mencari obat tersebut. (Orang yang mengenal seseorang dengan gangguan penggunaan narkoba, atau yang pernah berjuang melawannya, memahami hal ini dengan sangat baik.)
Saat Anda terus menggunakan obat tersebut, sirkuit otak Anda mulai beradaptasi dengan perasaan menyenangkan dan menjadi kurang sensitif. Anda mendambakan rasa tinggi yang asli, namun semakin Anda mencarinya, semakin banyak obat yang Anda perlukan untuk mencapainya, karena hal itu benar-benar telah mengubah kimia otak Anda. Jadi, dengan mengubah sistem penghargaan dan motivasi di otak, narkoba menciptakan lingkungan di mana mengonsumsi narkoba menjadi sangat penting sehingga memprioritaskan kebutuhan dasar dan hal-hal lain yang penting bagi Anda menjadi sangat sulit.
Perubahan otak mendasar ini dapat diamati pada siapa saja yang berjuang melawan kecanduan, baik itu kecanduan opioid, kokain, metamfetamin, atau alkohol.
Saat kadar GLP-1 dalam tubuh meningkat, tubuh menyadari bahwa ia sudah kenyang, yang pada gilirannya mengurangi rasa lapar. Pada penderita diabetes dan obesitas, kadar GLP-1 mereka mungkin terganggu, sehingga mereka tidak mendapat sinyal bahwa mereka kenyang, sehingga menyebabkan mereka makan berlebihan.
Obat-obatan yang mengandung agonis GLP-1—seperti Ozempic dan Wegovy (semaglutide), Mounjaro (tirzepatide), dan Byetta (exenatide)—meniru hormon alami dan dapat membantu memulihkan keseimbangan sehingga Anda tidak makan melebihi rasa kenyang. Kehadiran GLP-1 justru menurunkan kadar dopamin, sehingga menurunkan aktivitas otak kita sebagai respons terhadap antisipasi mengonsumsi makanan tersebut. Hasilnya:nafsu makan berkurang dan apa yang dikenal sebagai “kebisingan makanan” (alias pikiran obsesif tentang makanan).
Begini cara kerjanya:Jika seseorang yang menyukai makanan penutup dan kesulitan menolaknya mengonsumsi Ozempic atau Wegovy dan orang tersebut pergi ke pesta ulang tahun dan melihat kue, keinginannya untuk memakannya akan berkurang. Hal ini karena sinyal otak yang berulang kali menghubungkan makanan yang menyenangkan (dan isyarat lingkungan yang menyertai pesta ulang tahun) dengan harapan akan imbalan diyakini akan berkurang karena pengobatan ini.
Maka masuk akal jika ada mekanisme serupa yang mendorong kita makan berlebihan dan mengonsumsi obat-obatan, dan agonis GLP-1 bekerja pada mekanisme makan berlebihan, maka agonis GLP-1 juga berpotensi membantu menghentikan keinginan untuk menyalahgunakan obat-obatan.
Penelitian pada hewan tidak selalu bisa diterapkan pada manusia. Kita perlu melakukan studi klinis—studi acak dan terkontrol plasebo, yang dianggap sebagai standar emas untuk memberikan hasil yang sebenarnya—pada manusia sebelum kita dapat menggunakan agonis GLP-1 untuk mengobati kecanduan.
Saat ini, para ilmuwan telah menyelesaikan dua uji klinis acak terkontrol plasebo yang mengamati obat-obatan ini dan dampaknya terhadap penggunaan narkoba, dan hasilnya beragam. (“Acak dan terkontrol plasebo” berarti penelitian ini mengamati dua kelompok peserta yang ditempatkan secara acak dalam kelompok yang mendapat perlakuan tes atau kelompok yang mendapat pengobatan plasebo. Jenis penelitian ini adalah yang terbaik dalam mengurangi bias dalam hasil.)
Dalam sebuah penelitian, peneliti mengamati orang-orang yang mencoba berhenti merokok. Satu kelompok menerima agonis GLP-1 yang disebut dulaglutide, sedangkan kelompok lainnya menerima plasebo. Setelah 12 minggu, tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat berhenti merokok antara kedua kelompok. Hasil yang mengecewakan pastinya.
Namun dalam makalah lain yang diterbitkan pada tahun 2022, peneliti mengikuti dua kelompok pasien dengan gangguan penggunaan alkohol selama 26 minggu. Satu kelompok mendapat dosis eksenatida agonis GLP-1, sedangkan kelompok lainnya mendapat plasebo. Para peneliti kemudian mengukur asupan alkohol pasien dan melakukan pemindaian otak untuk mengukur aktivitas dopamin dan penghargaan. Pada akhirnya, mereka tidak menemukan perbedaan antara asupan alkohol kedua kelompok—kecuali pada subkelompok peserta obesitas yang minum lebih sedikit. Mereka juga mencatat penurunan reaktivitas di wilayah otak yang mendorong perasaan penghargaan pada semua kelompok yang menerima exenatide. Temuan ini, dan terutama hasil pada subkelompok obesitas, menunjukkan bahwa mungkin dengan senyawa dan dosis yang tepat, agonis GLP-1 dapat bekerja.
Gambar Getty
Saat ini, lebih banyak uji klinis sedang dilakukan untuk mengamati berbagai gangguan penggunaan narkoba dengan menggunakan agonis GLP-1 yang lebih baru dan lebih kuat seperti semaglutide. Kita bisa mengharapkan hasilnya dalam dua hingga tiga tahun ke depan.
Ada juga upaya untuk memeriksa catatan kesehatan elektronik orang-orang yang diberi resep agonis GLP-1 untuk obesitas atau diabetes. Dengan melihat data yang tidak teridentifikasi, kita seharusnya dapat melihat apakah ada perbedaan dalam tingkat dan tingkat keparahan gangguan penyalahgunaan napza di antara orang yang memakai obat tersebut dibandingkan dengan populasi umum.
Hal ini akan menjadi sebuah terobosan karena seiring dengan semakin banyaknya orang yang kecanduan berbagai jenis narkoba, kami dapat menyediakan satu pengobatan yang dapat mempercepat pemulihan gangguan penyalahgunaan narkoba, serta dukungan sosial dan psikologis.
Mungkin kita juga dapat menggunakan agonis GLP-1 bersama dengan obat lain yang sudah kita miliki, seperti metadon dan buprenorfin (salah satu bahan dalam obat yang disebut Suboxone), yang digunakan untuk mengobati kecanduan opioid. Obat-obatan ini membantu mengurangi keinginan mengidam dan gejala putus obat, namun kita tahu bahwa sekitar separuh pasien yang memulai pengobatan untuk gangguan penggunaan opioid berhenti meminumnya setelah enam bulan. Ada kemungkinan bahwa agonis GLP-1 dapat membantu orang bertahan dalam pengobatan lebih lama.
Intinya: Harapan terbesar saya adalah bahwa penemuan-penemuan ini, dan diskusi seputarnya, dapat mengakhiri stigma seputar kecanduan. Kita perlu, untuk selamanya, mengubah narasi kecanduan sebagai masalah pengendalian diri menjadi pemahaman bahwa ini adalah kondisi kesehatan mental yang kronis. Menunjukkan bahwa pengobatan dapat membantu seseorang berhenti menggunakan narkoba akan mempermudah penyampaian hal ini dan membantu orang memahami bahwa kecanduan adalah gangguan kesehatan mental, bukan kegagalan moral.
Gambar Getty