La "recidiva tardiva" o ricaduta del cancro al seno si riferisce a tumori che si ripresentano dopo cinque anni , ma potrebbe non tornare per 10 anni, 20 anni o anche più. Per le persone che hanno tumori positivi al recettore degli estrogeni, il cancro è in realtà di più probabile che si ripresenti dopo cinque anni rispetto ai primi cinque anni.
2:14In contrasto con la credenza comune che sopravvivere per cinque anni dopo il trattamento del cancro equivalga a una cura, con tumori al seno sensibili agli ormoni (positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone) esiste un tasso costante di rischio di recidiva per almeno 20 anni dopo la diagnosi originale, anche con tumori molto piccoli con linfonodi negativi.
Complessivamente, la probabilità che un tumore positivo al recettore degli estrogeni si ripresenti (recidiva a distanza) tra cinque anni e 20 anni dopo la diagnosi varia dal 10% a oltre il 41% e le persone con questi tumori rimangono a rischio per il resto della loro vita.
La consapevolezza del rischio di recidiva tardiva è importante per una serie di motivi. Le persone sono spesso scioccate nell'apprendere che il cancro al seno è ricomparso dopo, diciamo, 15 anni, e le persone care che non comprendono questo rischio hanno spesso meno probabilità di essere di supporto mentre affronti la paura di una ricaduta.
Sebbene la chemioterapia abbia scarso effetto sul rischio di recidiva tardiva, la terapia ormonale lo fa e la stima questo rischio può aiutare a determinare chi dovrebbe ricevere una terapia ormonale estesa (oltre i cinque anni). Infine, le recidive tardive possono differire dalla recidiva precoce (entro cinque anni) per quanto riguarda le sedi delle metastasi e la sopravvivenza.
Fattori come la dimensione iniziale del tumore, il numero di nodi coinvolti e lo stato del recettore entrano in gioco il rischio di recidiva tardiva, ma la biologia dei tumori sembra avere l'effetto maggiore e la ricerca è attivamente alla ricerca di modi per esaminare l'espressione genica e il numero di copie per prevedere il rischio.
Tumori della mammella ormono-sensibili (quelli che sono positivi al recettore degli estrogeni e/o del progesterone ) rappresentano circa il 70% dei tumori al seno. Sono questi tumori che hanno maggiori probabilità (più del 50%) di ripresentarsi dopo cinque anni rispetto ai primi cinque anni dopo la diagnosi, sebbene anche alcuni tumori triplo-negativi rappresentino un rischio.
In passato si sapeva meno delle metastasi tardive poiché molti studi seguivano le persone solo per un breve periodo di tempo, ad esempio, per un periodo di cinque anni dopo la diagnosi. Per comprendere meglio l'incidenza delle recidive tardive, uno studio del 2017 pubblicato sul New England Journal of Medicine ha esaminato l'incidenza di recidiva tra cinque anni e 20 anni dopo la diagnosi in persone fino a 75 anni che non avevano evidenza di cancro (erano libere da malattia) dopo cinque anni di terapia ormonale (tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi).
Per coloro che avevano tumori positivi ai recettori ormonali, c'era un tasso costante di recidiva ogni anno da cinque anni a 20 anni. Anche un piccolo numero di persone con carcinoma mammario triplo negativo ha manifestato recidive tardive.
Un sondaggio condotto dalla Canadian Breast Cancer Network ha rilevato che le donne spesso sottovalutano il rischio di ricorrenza tardiva. Nel sondaggio, solo il 10% era consapevole del rischio di recidiva dopo cinque anni di terapia con tamoxifene e il 40% riteneva di essere guarito dopo aver raggiunto il traguardo dei cinque anni.
Molte sopravvissute al cancro al seno sottovalutano il loro rischio di recidiva tardiva.
Una recidiva di cancro al seno in qualsiasi momento può essere devastante. Mentre dal 6% al 10% dei tumori mammari viene diagnosticato quando la malattia è già metastatica (stadio 4), dal 90% al 94% dei tumori mammari metastatici rappresentano una recidiva a distanza di un precedente carcinoma mammario in stadio iniziale (cancro che originariamente era di stadio I, fase II o fase III).
Poiché le metastasi a distanza sono responsabili di circa il 90% dei decessi per cancro al seno, trovando il modo di ridurre il rischio di recidiva è fondamentale per migliorare il tasso di sopravvivenza dalla malattia. Complessivamente, si stima che circa il 30% dei tumori al seno si ripresenterà in siti distanti.
La recidiva del cancro al seno può essere locale (all'interno della mammella), regionale (coinvolgendo la linfa vicina nodi) o distanti (con diffusione ad aree quali ossa, polmoni, fegato o cervello). Sono le ricorrenze lontane che vengono discusse qui.
Dove si diffonde il cancro al seno?Ci sono diversi fattori di rischio che aumentano il rischio di recidiva in generale (combinando sia l'inizio recidive tardive). Questi includono:
Ci sono anche fattori che non sembrano influenzare il rischio di recidiva. I tassi di recidiva sono gli stessi per le donne che hanno una mastectomia o una lumpectomia con radioterapia e sono gli stessi anche per le donne che hanno una mastectomia singola o doppia.
Nel discutere lo stato dei recettori e i tassi di recidiva è importante notare che non esistono due tumori stesso, e i tumori al seno, anche quelli con lo stesso stato del recettore, sono un gruppo eterogeneo di tumori. Detto questo, lo stato del recettore gioca un ruolo significativo nel momento in cui possono verificarsi recidive.
Con tumori negativi al recettore degli estrogeni (HER2 positivo o triplo negativo), il rischio di recidiva raggiunge il picco a circa due anni dopo la diagnosi ed è relativamente raro dopo cinque anni.
I tumori positivi al recettore degli estrogeni e/o del progesterone, al contrario, hanno maggiori probabilità di recidivano più di cinque anni dopo la diagnosi rispetto ai primi cinque anni nelle persone trattate con terapia ormonale. Detto questo, alcuni tumori positivi agli ormoni hanno maggiori probabilità di recidivare tardi rispetto ad altri.
Con il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (tumori ormono-sensibili), più della metà delle recidive si verifica dopo cinque anni.
I trattamenti svolgono un ruolo anche nelle recidive precoci e tardive. Sebbene la chemioterapia possa ridurre significativamente il rischio di recidiva nei primi cinque anni, ha un'influenza molto minore sul rischio di recidiva tardiva.
La terapia ormonale riduce il rischio di recidiva nei primi cinque anni (diminuisce il rischio di oltre un terzo con tamoxifene e ancor di più con inibitori dell'aromatasi), ma può anche ridurre il rischio di recidive tardive. È questa riduzione del rischio che ha portato a raccomandazioni per estendere la terapia ormonale per le persone ad alto rischio oltre i cinque anni.
È stato dimostrato che l'estensione della terapia ormonale da cinque a 10 anni riduce il rischio di recidiva tardiva, ma il rischio di recidiva deve essere soppesato rispetto agli effetti collaterali del proseguimento della terapia.
Uno studio del 2019 ha rilevato che le persone con tumori luminali A hanno continuato ad avere benefici significativi dal tamoxifene terapia per 15 anni dopo la diagnosi.
L'aggiunta di bisfosfonati (Zometa o Bonefos) a un inibitore dell'aromatasi in post-menopausa le donne con carcinoma mammario in fase iniziale possono migliorare la sopravvivenza, ma è troppo presto per determinare l'effetto sulle recidive tardive. I bifosfonati riducono il rischio di metastasi ossee, ma i siti più comuni di recidiva tardiva a distanza sono il cervello, il fegato e i polmoni.
Bisfosfonati per il cancro al seno in fase inizialeCome notato in precedenza, i fattori di rischio per la ricorrenza tardiva possono differire da quelli delle recidive che si verificano nei primi cinque anni.
Il rischio di recidiva è legato alle dimensioni del tumore originale così come al numero di linfonodi positivi, sebbene questi fattori da soli non possano spiegare tutte le recidive. Nello studio del 2017 osservato in precedenza, per le donne che erano libere da cancro dopo cinque anni di terapia ormonale, il rischio di recidiva era più alto per quelle che avevano tumori di grandi dimensioni che si erano diffusi a quattro o più linfonodi (40% nei successivi 15 anni ), e più basso con tumori piccoli, linfonodi negativi.
Il rischio di recidiva di questi piccoli tumori con linfonodi negativi, tuttavia, rimane significativo a circa l'1% all'anno fino ad almeno 20 anni dopo la diagnosi. A causa dell'aspettativa di vita del carcinoma mammario metastatico (attualmente di circa tre anni), il rischio di morte è leggermente indietro rispetto alla recidiva.
All'interno di questi intervalli, il rischio di recidiva era maggiore nelle donne che avevano tumori più grandi ( T2) rispetto ai tumori più piccoli (T1). Il grado del tumore e il Ki-67 avevano solo un valore predittivo moderato e lo stato del recettore del progesterone e lo stato HER2 non avevano alcun valore predittivo in questo studio.
È interessante notare che le donne che avevano da uno a tre linfonodi positivi avevano il doppio delle probabilità di hanno il cancro che si ripresenta in luoghi distanti tra cinque anni e 20 anni dopo la diagnosi rispetto ai primi cinque anni e coloro che hanno tumori linfonodi negativi avevano circa quattro volte più probabilità di avere una recidiva tardiva rispetto a una precoce.
Il tasso costante di recidiva significa che il rischio che un cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni recidiva tra 15 anni e 16 anni dopo la diagnosi è lo stesso del rischio che si ripresenti tra cinque anni e sei anni dopo la diagnosi.
I tumori positivi al recettore degli estrogeni ma negativi al progesterone sembrano avere un rischio maggiore di recidiva nei primi cinque anni, soprattutto nei tumori ad alta proliferazione.
L'effetto dello stato del recettore del progesterone sulla recidiva tardiva è meno chiaro, con risultati contrastanti in studi diversi. Uno studio pubblicato su Oncology ha esaminato i fattori di rischio per la recidiva dopo 10 anni. In questo studio su 4774 pazienti, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 10 anni era del 79,5% e l'incidenza di recidiva a 10 anni e oltre era del 5,8%. È stato riscontrato che i linfonodi positivi al momento della diagnosi così come i tumori positivi al recettore del progesterone erano significativamente correlati con una recidiva molto tardiva.
Invece che semplicemente "presente o assente" ci sono diversi gradi di sensibilità agli estrogeni, con alcuni tumori positivi al recettore degli estrogeni sono molto più sensibili all'effetto degli estrogeni rispetto ad altri. In uno studio del 2016, quasi tutte le persone che hanno avuto ricadute tardive avevano titoli elevati per i recettori degli estrogeni (maggiori o uguali al 50%). Anche i tumori con un grado tumorale inferiore avevano maggiori probabilità di recidivare dopo cinque anni.
L'impatto della recidiva a distanza tardiva non può essere sottolineato abbastanza. Una volta che il cancro al seno è metastatico, non è più curabile. Sebbene ci siano alcune sopravvissute a lungo termine con cancro al seno in stadio 4 (metastatico), l'aspettativa di vita media è attualmente di soli tre anni circa.
Fase 4 Aspettativa di vita del cancro al seno e sopravvissute a lungo termineData l'importanza della ricaduta tardiva del cancro al seno, i ricercatori hanno esaminato un numero di modi per prevedere le recidive tardive.
Una calcolatrice (CTS-5 Calculator) è uno strumento che utilizza la dimensione del tumore, il numero di linfonodi, età e grado del tumore per predire una recidiva a distanza dopo cinque anni di terapia endocrina. Suddivide il rischio di recidiva nei prossimi cinque anni in 10 anni in rischio basso (meno del 5%), rischio intermedio (dal 5% al 10%) o rischio alto (maggiore del 10%).
Purtroppo, sottotipizzazione clinica, patologica (al microscopio) e immunoistochimica (stato del recettore ) i risultati possono fornire una stima ma sono limitati nella loro capacità di prevedere la recidiva tardiva per qualsiasi individuo specifico.
Per questo motivo, i ricercatori hanno valutato i fattori biologici (sottotipizzazione molecolare) per restringere ulteriormente giù chi è a rischio. I sottotipi molecolari possono essere suddivisi in:
Nel complesso, un pannello di test genomici sembra essere molto più accurato di qualsiasi singolo individuo prova.
Sono stati valutati diversi metodi per la capacità di prevedere la ricorrenza tardiva. Alcuni di questi includono:
Maggiore espressione di geni sensibili agli estrogeni :uno studio del 2018 ha rilevato che le persone con carcinoma mammario ER+/HER2 negativo che avevano una maggiore espressione di geni reattivi agli estrogeni (utilizzando profili mRNA) e non erano state trattate con una terapia ormonale estesa avevano un alto rischio di recidiva dopo cinque anni.
Saggi multigene :Diversi test multigenici possono aiutare a prevedere la recidiva tardiva, ma l'utilizzo di queste informazioni per capire quando estendere la terapia ormonale richiede ulteriori ricerche. Una valutazione del 2018 di una firma di 18 geni per 10 anni ha rilevato che le informazioni relative alla prognosi erano simili ad altri test tra cui il punteggio di recidiva dell'oncotipo DX, il punteggio di rischio di recidiva Prosigna PAM50, l'indice di cancro al seno e l'IHC4.
I ricercatori hanno recentemente sviluppato un modello per identificare 11 sottotipi integrativi di cancro al seno con diversi rischi e tempi di recidiva, secondo i risultati di uno studio del 2019 pubblicato online su Natura.
Sono stati identificati quattro sottotipi integrativi associati a un alto rischio di recidiva tardiva (un tasso di recidiva dal 47% al 62%). Complessivamente, questi quattro sottotipi rappresentavano circa il 26% dei tumori al seno che erano positivi al recettore degli estrogeni e HER2 negativi.
Questi sottotipi includevano tumori che avevano un numero di copie arricchito alterazioni nei geni che si pensa guidare la crescita del cancro (mutazioni o alterazioni del driver), tra cui:
(È interessante notare che molti di questi sono mirati, il che significa che attualmente esistono terapie mirate disponibili che prendono di mira la mutazione genetica o altra alterazione).
Sono stati anche in grado di identificare un sottogruppo di tumori triplo-negativi che difficilmente avrebbero si ripresentano dopo cinque anni così come un sottogruppo in cui le persone continuano a essere a rischio di recidiva tardiva. È stato sviluppato un calcolatore di recidiva del cancro al seno che include sottotipi integrativi ma, al momento, questo è pensato solo per scopi di ricerca.
Inoltre, biopsia liquida (campioni di analisi del sangue) per la presenza di cellule tumorali circolanti a cinque anni dalla diagnosi può anche aiutare a prevedere una recidiva tardiva.
In uno studio del 2018 pubblicato nel Journal of the American Medical Association (JAMA) , le donne che avevano cellule tumorali nel sangue (cellule tumorali circolanti) cinque anni dopo la diagnosi avevano circa 13 volte più probabilità di avere una recidiva rispetto a quelle che non ne avevano. Il risultato è stato significativo solo per le donne che avevano tumori positivi al recettore degli estrogeni e nessuna delle donne che avevano cellule tumorali circolanti nel sangue ma tumori negativi ai recettori degli estrogeni ha manifestato una recidiva.
L'uso di biopsie liquide per prevedere la recidiva è ancora in fase sperimentale e non viene attualmente utilizzato per prendere decisioni sull'opportunità o meno di proseguire la terapia ormonale oltre i cinque anni.
Detto questo, questi risultati, insieme alla sottotipizzazione molecolare, fanno sperare che i medici stiano meglio in grado di prevedere chi dovrebbe ricevere una terapia ormonale estesa in futuro.
Le ragioni per cui le cellule tumorali possono rimanere dormienti per lunghi periodi di tempo sono sfuggite ai ricercatori data ed è molto difficile da studiare. Le cellule tumorali dormienti sono difficili da rilevare e mancano modelli animali. Sono state proposte diverse ipotesi per spiegare come queste cellule rimangano dormienti e come possano essere riattivate o "svegliarsi". Sebbene dormienti, queste cellule rappresentano in effetti la più grande minaccia per le persone con diagnosi di malattia in fase iniziale.
Si pensa che nella maggior parte dei casi le cellule del cancro al seno metastatino (in piccole quantità o micrometastasi ) prima che il cancro venga rilevato e circa il 30% delle persone con carcinoma mammario in fase iniziale ha cellule tumorali nel midollo osseo. Poiché queste cellule non si dividono attivamente, non sono sensibili a trattamenti come la chemioterapia che interferiscono con la divisione cellulare.
Anche il microambiente tumorale probabilmente gioca un ruolo, indipendentemente dal meccanismo. Le cellule tumorali non funzionano da sole, ma in realtà "reclutano" cellule normali vicine per assisterle nella loro crescita e sopravvivenza. Il dialogo incrociato tra le cellule tumorali metastatiche e il microambiente tumorale può influenzare la sorveglianza immunitaria (indipendentemente dal fatto che il sistema immunitario veda o meno le cellule tumorali), l'angiogenesi (la crescita di nuovi vasi sanguigni che consente a un tumore di crescere) e altro ancora.
Nel 2019, gli scienziati hanno scoperto una serie di geni che sembrano aiutare a mantenere alcuni tumori cellule (mieloma) dormienti, offrendo la speranza che i progressi nella comprensione della biologia della dormienza siano vicini.
Data l'importanza delle cellule tumorali dormienti, il Regno Unito (Regno Unito) ha istituito una sfida (Grand Challenge Award) per gli scienziati per identificare e prendere di mira le cellule tumorali dormienti. Se si possono sviluppare trattamenti che mantengono le cellule tumorali nel loro stato dormiente o invece possono eliminarle anche mentre sono dormienti, si potrebbero fare grandi progressi nella sopravvivenza.
Per le persone che hanno tumori al seno positivi al recettore degli estrogeni (e alcuni tumori triplo negativi ), la riduzione del rischio di recidiva tardiva è fondamentale per ridurre i decessi per malattia.
Mentre la chemioterapia riduce principalmente le recidive precoci, la terapia ormonale può ridurre il rischio di recidive tardive. Sfortunatamente, sia il tamoxifene che gli inibitori dell'aromatasi hanno effetti collaterali che possono ridurre la qualità della vita di una persona e i rischi ei benefici dell'estensione del trattamento oltre i cinque anni devono essere valutati attentamente per ogni individuo. Dopo cinque anni di terapia con tamoxifene, prolungare il trattamento per altri cinque anni con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi riduce il rischio di recidiva tardiva dal 2% al 5%.
Ci sono stati alcuni studi (ma non tutti) che suggeriscono che l'uso regolare di aspirina sia associato con un minor rischio di recidiva, ma anche l'aspirina è associata ad effetti collaterali. È attualmente in corso uno studio clinico che si spera definirà meglio il ruolo dell'aspirina in questo contesto. Fino ad allora, le persone possono parlare con i loro oncologi dei benefici e dei rischi, soprattutto se ci sono altri motivi per cui l'aspirina può essere benefica, come ridurre il rischio di malattie cardiache.
Ci sono alcune cose che le donne possono fare da sole per ridurre il rischio di recidiva tardiva:
La ricerca è in corso non solo per capire meglio chi potrebbe avere una recidiva tardiva ma per valutare potenziali metodi per ridurre queste ricorrenze. Sono in corso studi sull'aspirina, gli acidi grassi omega-3 e la terapia adiuvante - lo studio "CLEVER" con Afinitor (everolimus) e Plaquenil (idrossiclorochina) - con la speranza di colpire le cellule tumorali dormienti e altro ancora.
I ricercatori si chiedono anche se utilizzare inibitori CDK4/6, come Ibrance (palbociclib) o Kisqali (ribocicib), nel carcinoma mammario in fase iniziale potrebbe ridurre le recidive, ma al momento non ci sono prove.
Nonostante l'importanza, la ricerca su ciò che provoca il risveglio delle cellule tumorali dormienti è nella sua infanzia.
Sebbene ci siano alcuni test che possono rilevare (vedi biomarcatore) la recidiva del cancro al seno prima dei sintomi sono presenti, la diagnosi precoce di una recidiva non ha dimostrato di migliorare i tassi di sopravvivenza al momento attuale.
Far fronte alla paura del ripetersi può essere difficile, soprattutto quando il rischio di recidiva persiste come con i tumori al seno positivi al recettore degli estrogeni. In passato, molte persone sentivano che se avessero raggiunto il traguardo dei cinque anni, le possibilità di essere a casa libere erano alte. La ricerca a lungo termine ha, purtroppo, dissipato questa convinzione.
Un certo grado di paura può essere una buona cosa. La consapevolezza che il cancro al seno può ripresentarsi spinge spesso le persone a fare attenzione con gli appuntamenti di follow-up e a perseguire uno stile di vita sano per ridurre il rischio. Eppure, troppa paura può essere paralizzante.
Se stai lottando con questa paura, cercare un aiuto professionale può essere saggio. E in effetti, ci sono stati anche studi che collegano il supporto psicologico alla sopravvivenza.
Molte persone credono ancora che il cancro al seno, anche la malattia ormonale positiva, sia essenzialmente curata dopo cinque anni; questo può portare a incomprensioni nelle famiglie. Le persone care che non capiscono la ricorrenza tardiva possono minimizzare i tuoi sentimenti o criticarti quando pensi a "tumore al cervello" ogni volta che hai mal di testa.
Finché le informazioni sulla ricorrenza tardiva non diventeranno più ampiamente note e, anche se è frustrante, tu potrebbe essere necessario educare i propri cari sul rischio e sul motivo per cui dovresti essere preoccupato quando sviluppi sintomi nuovi o inspiegabili.
9 modi per affrontare la paura della recidiva del cancroQuando il cancro si ripresenta in una sede distante, non si tratta più di cancro al seno in fase iniziale. Anche le caratteristiche del cancro possono cambiare. Tumors that are initially estrogen receptor-positive may now be negative and vice versa (something referred to as "discordance"). HER2 status can also change.
For this reason, and because there are now a number of alterations that can be targeted (drugs that can treat specific genetic changes), it's important for people to have a biopsy and genetic testing of their tumor (such as next-generation sequencing).
Late recurrence is associated with a better prognosis than early recurrence in estrogen receptor-positive breast cancer. A 2018 study in Clinical Breast Cancer found that survival after recurrence was significantly longer in people with a late versus early recurrence (52 months versus 40 months). In this study, the lungs were the most common site of late distant recurrence.
Learning that late recurrences are common with hormone receptor-positive breast cancer can be disconcerting. The constant rate of recurrence after five years goes against popular opinion that surviving five years equates with a cure or, at least, each year you survive means a lower risk of recurrence.
While most often we hear of triple-negative or HER2 positive breast cancer being "worse," there are challenges regardless of the type of breast cancer you have. In some ways, hormone receptor-positive tumors are more treatable but may be less curable.
Every breast cancer is different, and even cancers of the same stage and receptor status are a heterogeneous group of tumors. For this reason, it's important to talk to your oncologist about your particular cancer. Some people clearly benefit from extended hormonal therapy (more than five years) but for others, the risks outweigh benefits.
As with all aspects of cancer care, addressing the risk of late recurrence requires you to be your own advocate in your care. Taking an active part in the breast cancer community can not only give you an opportunity to talk with others who are coping with the prolonged risk of recurrence, but to learn about the latest research into recurrence risk and possible options to lower the risk.
