Recorrência tardia vs. recidiva precoce do câncer de mama

Dentro desses intervalos, o risco de recorrência foi maior em mulheres com tumores maiores ( T2) do que tumores menores (T1). O grau do tumor e o Ki-67 tiveram apenas valor preditivo moderado, e o status do receptor de progesterona e o status HER2 não tiveram valor preditivo neste estudo.

É digno de nota que as mulheres que tinham um a três linfonodos positivos tinham duas vezes mais chances de têm seu câncer recorrente em locais distantes entre cinco anos e 20 anos pós-diagnóstico do que nos primeiros cinco anos, e aqueles que têm tumores com nódulo negativo foram cerca de quatro vezes mais propensos a ter uma recorrência tardia do que precoce.

A taxa constante de recorrência significa que o risco de um câncer de mama com receptor de estrogênio positivo recorrência entre 15 e 16 anos após o diagnóstico é o mesmo que o risco de recorrência entre cinco e seis anos após o diagnóstico.

Status do receptor de progesterona

Os tumores que são positivos para o receptor de estrogênio, mas negativos para a progesterona, parecem ter um risco maior de recorrência nos primeiros cinco anos, principalmente em tumores altamente proliferativos.

O efeito do status do receptor de progesterona na recorrência tardia é menos claro, com resultados conflitantes em estudos diferentes. Um estudo publicado em Oncology analisaram os fatores de risco para recorrência após 10 anos. Neste estudo de 4.774 pacientes, a taxa de sobrevida livre de doença em 10 anos foi de 79,5%, e a incidência de recorrência em 10 anos ou mais foi de 5,8%. Verificou-se que os linfonodos positivos no momento do diagnóstico, bem como os tumores positivos para o receptor de progesterona, foram significativamente correlacionados com a recorrência muito tardia.

Positividade do receptor de estrogênio

Em vez de simplesmente "presente ou ausente", existem diferentes graus de sensibilidade ao estrogênio, com alguns tumores positivos para receptores de estrogênio são muito mais sensíveis ao efeito do estrogênio do que outros. Em um estudo de 2016, quase todas as pessoas que sofreram recaídas tardias tinham altos títulos de receptores de estrogênio (maiores ou iguais a 50%). Cânceres com menor grau de tumor também foram mais propensos a recorrer após cinco anos.

Impacto da recorrência tardia

O impacto da recorrência tardia à distância não pode ser suficientemente enfatizado. Uma vez que o câncer de mama é metastático, não é mais curável. Embora existam alguns sobreviventes de longo prazo com câncer de mama em estágio 4 (metastático), a expectativa de vida média atualmente é de apenas três anos.
Estágio 4 Expectativa de Vida do Câncer de Mama e Sobreviventes a Longo Prazo

Previsão de recorrência tardia

Dada a importância da recaída tardia e distante do câncer de mama, os pesquisadores analisaram vários de maneiras de prever recorrências tardias.

Uma calculadora (CTS-5 Calculator) é uma ferramenta que usa o tamanho do tumor, número de linfonodos, idade e grau do tumor para prever recorrência à distância após cinco anos de terapia endócrina. Ele divide o risco de recorrência nos próximos cinco anos a 10 anos em baixo risco (menos de 5%), risco intermediário (5% a 10%) ou alto risco (maior que 10%).

Infelizmente, subtipagem clínica, patológica (ao microscópio) e imuno-histoquímica (status do receptor ) podem fornecer uma estimativa, mas são limitadas em sua capacidade de prever a recorrência tardia para qualquer indivíduo específico.

Por esse motivo, os pesquisadores vêm avaliando fatores biológicos (subtipagem molecular) para restringir ainda mais para baixo quem está em risco. Os subtipos moleculares podem ser divididos em:

• Subtipos intrínsecos , com base na expressão gênica (PAM50)
• Subtipos integrativos , com base no número de cópias e expressão gênica (IntClust)

No geral, um painel de testes genômicos parece ser muito mais preciso do que qualquer indivíduo teste.

Subtipos intrínsecos e recorrência tardia

Vários métodos diferentes foram avaliados quanto à capacidade de prever recorrência tardia. Alguns deles incluem:

Maior expressão de genes responsivos ao estrogênio :Um estudo de 2018 descobriu que pessoas com câncer de mama ER+/HER2 negativo que tinham maior expressão de genes responsivos ao estrogênio (usando perfis de mRNA) e não foram tratadas com terapia hormonal estendida tinham um alto risco de recorrência após cinco anos.

Ensaios multigênicos :Vários ensaios multigênicos podem ajudar a prever a recorrência tardia, mas usar essas informações para descobrir quando estender a terapia hormonal requer mais pesquisas. Uma avaliação de 2018 de uma assinatura de 18 genes e 10 anos descobriu que as informações sobre o prognóstico eram semelhantes a outros testes, incluindo Oncotype DX Recurrence Score, Prosigna PAM50 risk of recorrência score, Breast Cancer Index e IHC4.

Subtipos integrativos e recorrência tardia

Pesquisadores desenvolveram recentemente um modelo para identificar 11 subtipos integrativos de câncer de mama com diferentes riscos e momento da recorrência, de acordo com as descobertas de um estudo de 2019 publicado on-line na Natureza.

Foram identificados quatro subtipos integrativos associados a um alto risco de recorrência tardia (um taxa de recorrência de 47% a 62%). Ao todo, esses quatro subtipos representaram cerca de 26% dos cânceres de mama que eram positivos para o receptor de estrogênio e negativos para o HER2.

Esses subtipos incluíam tumores que tinham um número de cópias enriquecido com alterações em genes que se acredita conduzir o crescimento do câncer (mutações ou alterações de driver), incluindo:

• CCND1
• FGF3
• EMSY
• PAK1
• RSF1
• ZNF703
• FGFR1
• RPS6KB1
• MEC

(É digno de nota que vários deles são segmentáveis, o que significa que atualmente existem terapias direcionadas disponíveis que visam a mutação genética ou outra alteração).

Eles também foram capazes de identificar um subgrupo de tumores triplo-negativos que provavelmente não recorrência após cinco anos, bem como um subgrupo no qual as pessoas continuam em risco de recorrência tardia. Foi desenvolvida uma calculadora de recorrência de câncer de mama, incluindo subtipos integrativos, mas, no momento, isso é apenas para fins de pesquisa.

Células tumorais circulantes 5 anos após o diagnóstico

Além disso, biópsia líquida (amostras de exame de sangue) para a presença de células tumorais circulantes cinco anos após o diagnóstico também pode ajudar a prever a recorrência tardia.

Em um estudo de 2018 publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA) , as mulheres que tinham células cancerosas no sangue (células tumorais circulantes) cinco anos após o diagnóstico tinham cerca de 13 vezes mais chances de apresentar uma recorrência do que aquelas que não tinham. A descoberta foi significativa apenas para as mulheres que tinham tumores positivos para receptores de estrogênio, e nenhuma das mulheres que tinham células tumorais circulantes no sangue, mas tumores negativos para receptores de estrogênio, experimentou uma recorrência.

O uso de biópsias líquidas para prever a recorrência ainda está em fase de investigação e não é usado atualmente na tomada de decisões sobre se a terapia hormonal deve ou não ser continuada por mais de cinco anos.

Dito isso, essas descobertas, juntamente com a subtipagem molecular, oferecem esperanças de que os médicos sejam melhores capaz de prever quem deve receber terapia hormonal prolongada no futuro.

Por que recorrência tardia?

As razões pelas quais as células cancerígenas podem permanecer dormentes por longos períodos de tempo iludiram os pesquisadores. data e é muito difícil de estudar. As células cancerosas dormentes são difíceis de detectar e faltam modelos animais. Várias hipóteses foram propostas para explicar como essas células permanecem adormecidas e como elas podem ser reativadas ou "acordadas". Enquanto dormentes, essas células são de fato a maior ameaça para as pessoas diagnosticadas com doença em estágio inicial.

Acredita-se que, na maioria dos casos, as células de câncer de mama metastatizam (em pequenos números ou micrometástases) ) antes que o câncer seja detectado, e descobriu-se que cerca de 30% das pessoas com câncer de mama em estágio inicial têm células cancerígenas na medula óssea. Como essas células não estão se dividindo ativamente, elas não são sensíveis a tratamentos como a quimioterapia que interferem na divisão celular.

O microambiente do tumor provavelmente também desempenha um papel, não importa o mecanismo. As células cancerígenas não funcionam sozinhas, mas na verdade “recrutam” células normais próximas para ajudar no seu crescimento e sobrevivência. A conversa cruzada entre células cancerígenas metastáticas e o microambiente tumoral pode afetar a vigilância imunológica (se o sistema imunológico vê ou não células cancerígenas), a angiogênese (o crescimento de novos vasos sanguíneos que permitem que um tumor cresça) e muito mais.

Em 2019, os cientistas descobriram um conjunto de genes que parecem ajudar a manter alguns tipos de câncer células (mieloma) dormentes, oferecendo esperança de que avanços na compreensão da biologia da dormência estejam próximos.

Dada a importância das células cancerosas latentes, o Reino Unido (Reino Unido) estabeleceu um desafio (Grand Challenge Award) para os cientistas identificarem e atacarem células cancerígenas dormentes. Se os tratamentos puderem ser desenvolvidos para manter as células cancerígenas em seu estado adormecido ou, em vez disso, possam se livrar delas mesmo enquanto estão adormecidas, um grande progresso pode ser feito na sobrevivência.

Redução do risco de recorrência tardia

Para pessoas que têm câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (e alguns tumores triplo negativo ), reduzir o risco de recorrência tardia é fundamental para reduzir as mortes pela doença.

Tratamento médico

Embora a quimioterapia reduza principalmente as recorrências precoces, a terapia hormonal pode reduzir o risco de recorrência tardia. Infelizmente, tanto o tamoxifeno quanto os inibidores de aromatase têm efeitos colaterais que podem reduzir a qualidade de vida de uma pessoa, e os riscos e benefícios de estender o tratamento além de cinco anos devem ser cuidadosamente ponderados para cada indivíduo. Após cinco anos de terapia com tamoxifeno, prolongar o tratamento por mais cinco anos com tamoxifeno ou um inibidor de aromatase reduz o risco de recorrência tardia em 2% a 5%.

Existem alguns estudos (mas não todos) que sugerem que o uso regular de aspirina está associado com menor risco de recorrência, mas a aspirina também está associada a efeitos colaterais. Um ensaio clínico está atualmente em andamento e esperamos definir melhor o papel da aspirina nesse cenário. Até lá, as pessoas podem conversar com seus oncologistas sobre os benefícios e riscos, especialmente se houver outras razões pelas quais a aspirina pode ser benéfica, como reduzir o risco de doenças cardíacas.

O que as mulheres podem fazer sozinhas

Existem algumas coisas que as mulheres podem fazer para diminuir o risco de recorrência tardia:

• Exercício regular (30 minutos diários) está associado a um menor risco de morte por câncer de mama, bem como morte por todas as causas.
• É importante que todos tenham seus níveis de vitamina D testados , embora o papel da vitamina D ainda seja incerto. A deficiência de vitamina D está associada à perda óssea, uma preocupação para a maioria das pessoas que lidaram com câncer de mama.
• Perder peso se você estiver acima do peso, ou manter um peso saudável também é importante.

Direções futuras

A pesquisa está em andamento não apenas para entender melhor quem pode ter uma recorrência tardia, mas também para avaliar métodos potenciais para reduzir essas recorrências. Estudos estão em andamento analisando aspirina, ácidos graxos ômega-3 e terapia adjuvante - o estudo "CLEVER" com Afinitor (everolimus) e Plaquenil (hidroxicloroquina) - com a esperança de atingir células cancerígenas dormentes e muito mais.

Os pesquisadores também estão se perguntando se o uso de inibidores de CDK4/6, como Ibrance (palbociclib) ou Kisqali (ribocicib), no câncer de mama em estágio inicial pode reduzir as recorrências, mas não há evidências no momento.

Impedindo que células cancerosas adormecidas "acordem"

Apesar da importância, a pesquisa sobre o que desencadeia as células cancerosas adormecidas está em seu infância.

Triagem de recorrência

Embora existam alguns testes que podem detectar (ver biomarcador) recorrência do câncer de mama antes dos sintomas estão presentes, o diagnóstico precoce de uma recorrência não demonstrou melhorar as taxas de sobrevida no momento atual.

Lidando com o medo da recorrência

Lidar com o medo de recorrência pode ser desafiador, especialmente quando o risco de recorrência persiste como nos cânceres de mama com receptor de estrogênio positivo. No passado, muitas pessoas sentiam que, se atingissem a marca de cinco anos, as chances de ficarem livres em casa eram altas. A pesquisa de longo prazo, infelizmente, dissipou essa crença.

Algum grau de medo pode ser uma coisa boa. A consciência de que o câncer de mama pode voltar muitas vezes leva as pessoas a ter cuidado com as consultas de acompanhamento e buscar mudanças no estilo de vida saudável para reduzir o risco. No entanto, muito medo pode ser paralisante.

Se você está lutando com esse medo, procurar ajuda profissional pode ser sábio. E, de fato, houve até estudos ligando o apoio psicológico à sobrevivência.

O mito e o estigma da cura de "5 anos"

Muitas pessoas ainda acreditam que o câncer de mama, mesmo a doença hormonal positiva, é essencialmente curado após cinco anos; isso pode levar a mal-entendidos nas famílias. Os entes queridos que não entendem a recorrência tardia podem minimizar seus sentimentos ou criticá-lo quando você pensa em "tumor cerebral" toda vez que tem dor de cabeça.

Até que as informações sobre a recorrência tardia se tornem mais conhecidas e, embora seja frustrante, você pode precisar educar os entes queridos sobre o risco e por que você deve se preocupar quando desenvolver sintomas novos ou inexplicáveis.
9 maneiras de lidar com o medo da recorrência do câncer

Quando o câncer se repete após 5 anos

Quando o câncer se repete em um local distante, não é mais câncer de mama em estágio inicial. As características do câncer também podem mudar. Os tumores que são inicialmente positivos para o receptor de estrogênio podem agora ser negativos e vice-versa (algo conhecido como "discordância"). O status HER2 também pode mudar.

Por esse motivo, e porque agora existem várias alterações que podem ser direcionadas (drugs that can treat specific genetic changes), it's important for people to have a biopsy and genetic testing of their tumor (such as next-generation sequencing).

Prognosis of Late vs. Early Cancer Recurrence

Late recurrence is associated with a better prognosis than early recurrence in estrogen receptor-positive breast cancer. A 2018 study in Clinical Breast Cancer found that survival after recurrence was significantly longer in people with a late versus early recurrence (52 months versus 40 months). In this study, the lungs were the most common site of late distant recurrence.

A Word From Verywell

Learning that late recurrences are common with hormone receptor-positive breast cancer can be disconcerting. The constant rate of recurrence after five years goes against popular opinion that surviving five years equates with a cure or, at least, each year you survive means a lower risk of recurrence.

While most often we hear of triple-negative or HER2 positive breast cancer being "worse," there are challenges regardless of the type of breast cancer you have. In some ways, hormone receptor-positive tumors are more treatable but may be less curable.

Every breast cancer is different, and even cancers of the same stage and receptor status are a heterogeneous group of tumors. For this reason, it's important to talk to your oncologist about your particular cancer. Some people clearly benefit from extended hormonal therapy (more than five years) but for others, the risks outweigh benefits.

As with all aspects of cancer care, addressing the risk of late recurrence requires you to be your own advocate in your care. Taking an active part in the breast cancer community can not only give you an opportunity to talk with others who are coping with the prolonged risk of recurrence, but to learn about the latest research into recurrence risk and possible options to lower the risk.